Åbent fase 1b-studie af Ulixertinib og Cetuximab eller Ulixertinib i kombination med Cetuximab og Encorafenib hos patienter med ikke-operabel eller metastatisk tyktarmskræft, som tidligere har modtaget EGFR- eller BRAF-styret terapi

Inklusionskriterier:

Patienter skal opfylde alle inklusionskriterierne for at være berettiget:

1. Tilvejebringelse af underskrevet informeret samtykke før eventuelle screeningsprocedurer udføres.

   1. Ikke-engelsktalende patienter vil være berettiget til deltagelse med involvering af MD Anderson Language Assistance-afdelingen i processen med informeret samtykke (i henhold til MD Anderson SOP 04_Informed Consent Process).
   2. Personer, der mangler evnen til, baseret på en rimelig medicinsk vurdering, at forstå og værdsætte arten og konsekvenserne af deltagelse i denne undersøgelse, vil ikke være berettiget til deltagelse.
2. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for informeret samtykke.
3. Histologisk (eller cytologisk) bekræftet diagnose af adenokarcinom i tyktarmen eller endetarmen, med klinisk bekræftelse af inoperabel og/eller metastatisk sygdom, der er målbar i henhold til RECIST1.1 kriterier.

4. Mutationsstatus på tidspunktet for kolorektal cancerdiagnose udført på tumorvæv eller cirkulerende tumor-DNA (før enhver systemisk kemoterapi):

   1. Kohorte A: KRAS, NRAS, EGFR ektodomæne, BRAF V600E vildtype status
   2. BRAF-udvidelseskohorte: BRAF V600E-mutation skal være til stede
5. Forudgående behandling med mindst ét ​​systemisk kemoterapiregime for mCRC, eller recidiv/progression med udvikling af inoperabel eller metastatisk sygdom inden for 6 måneder efter adjuverende kemoterapi for resekteret kolorektal cancer.

6. Forudgående behandling med:

   en. Kohorte A: anti-EGFR-terapi (cetuximab eller panitumumab) indstilling i mindst 16 uger med enten CR eller PR som bedste respons, før progression b. BRAF-udvidelseskohorte: BRAF-terapi (ikke inklusive regorafenib) og anti-EGFR-terapi (cetuximab eller panitumumab)

7. ECOG-ydeevnestatus ≤ 1.
8. Patienter, der modtog kemoterapi, skal være kommet sig (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grade ≤1) fra de akutte virkninger af kemoterapi undtagen for resterende alopeci eller Grad 2 perifer neuropati før dag 1 af undersøgelsen. En udvaskningsperiode på mindst 21 dage er påkrævet mellem sidste kemoterapidosis og dag 1 i undersøgelsen (forudsat at patienten ikke modtog strålebehandling).
9. Patienter, der modtog strålebehandling, skal være afsluttet og fuldt ud restitueret fra de akutte virkninger af strålebehandling. En udvaskningsperiode på mindst 7 dage er påkrævet mellem afslutningen af ​​strålebehandlingen og dag 1 af undersøgelsen.
10. Tilstrækkelig hæmatologisk status: Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L; Hæmoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL med eller uden transfusioner; Blodplader (PLT) ≥ 100 x 109/L uden transfusioner

11. Tilstrækkelig leverfunktion:

    1. ALT og ASAT ≤3 × ULN eller ≤5 × ULN i nærvær af levermetastaser
    2. Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN

    jeg. Bemærk: Patienter, der har et totalt bilirubinniveau > 1,5 x ULN, vil blive tilladt, hvis deres indirekte bilirubinniveau er ≤ 1,5 x ULN.

    ii. Bemærk: Deltagere med hyperbilirubinæmi på grund af ikke-hepatisk årsag (f.eks. hæmolyse, hæmatom) kan tilmeldes efter diskussion og aftale med den primære investigator.

12. Tilstrækkelig nyrefunktion: enten serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller beregnet kreatininclearance (bestemt i henhold til Cockcroft-Gault) ≥ 50 ml/min ved screening er acceptable.
13. QTc-interval ≤ 480 ms (helst middelværdien fra tredobbelte EKG'er)
14. Kan tage oral medicin.
15. Da cetuximabs teratogenicitet ikke er kendt, skal patienten, hvis den er seksuelt aktiv, være postmenopausal, kirurgisk steril eller anvende effektiv prævention (hormonelle eller barrieremetoder). Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før indskrivning
16. Villig og i stand til at deltage i forsøget og overholde alle prøvekrav.
17. Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​forsøgsmidlet, kan inkluderes efter konsultation med Principle Investigator.

Ekskluderingskriterier:

Patienter, der opfylder et eller flere af følgende kriterier, vil ikke være berettiget til at blive inkluderet i dette forsøg:

1. Anamnese med grad 3 eller 4 allergisk reaktion eller intolerabilitet tilskrevet cetuximab eller panitumumab.
2. Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af kemisk eller biologisk sammensætning svarende til dem i cetuximab, eller hvis patienten havde rødt kødallergi/flåtbid.
3. Anamnese med en grad 3 eller 4 allergisk reaktion eller intolerabilitet tilskrevet encorafenib eller anden BRAF-hæmmer (BRAF Expansion Cohort)

1. Tidligere udsat for ERK1/2-hæmmer

2. Enhver kendt symptomatisk hjernemetastaser

   • Bemærk: Patienter, der tidligere er behandlet eller ubehandlet for denne tilstand, og som er asymptomatiske i fravær af kortikosteroid- og antiepileptisk behandling, er tilladt. Kendte hjernemetastaser skal være stabile i ≥ 4 uger, hvor billeddannelse (f.eks. magnetisk resonansbilleddannelse [MRI] eller computertomografi [CT]) ikke viser nogen aktuelle beviser for progressive hjernemetastaser ved screening.

3. Kendt leptomeningeal sygdom
4. En historie eller aktuelle beviser/risiko for retinal veneokklusion (RVO) eller central serøs retinopati (CSR).
5. Tidligere eller samtidig malignitet inden for 3 år efter undersøgelsens start, med følgende undtagelser: tilstrækkeligt behandlet basal- eller pladecellehudkræft, overfladisk blærekræft, prostata intraepitelial neoplasma, carcinom in-situ af livmoderhalsen eller anden ikke-invasiv eller indolent malignitet; andre solide tumorer behandlet kurativt uden tegn på recidiv i mindst 3 år før studiestart.

6. Nedsat kardiovaskulær funktion eller klinisk signifikante kardiovaskulære sygdomme, herunder en eller flere af følgende:

   • Anamnese med akutte koronare syndromer (herunder myokardieinfarkt, ustabil angina, koronar bypasstransplantation, koronar angioplastik eller stenting) <12 måneder før screening,
   • Symptomatisk kronisk hjertesvigt (dvs. NYHA klasse 3 eller højere), historie eller aktuelle tegn på klinisk signifikant hjertearytmi og/eller ledningsabnormitet <6 måneder før screening undtagen atrieflimren og paroxysmal supraventrikulær takykardi,
   • Patienten har en personlig historie med en af ​​følgende tilstande: synkope af kardiovaskulær ætiologi, ventrikulær arytmi af patologisk oprindelse (herunder, men ikke begrænset til, ventrikulær takykardi og ventrikulær fibrillering) eller pludseligt hjertestop.
7. Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende forhøjelse af systolisk blodtryk ≥ 170 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥ 100 mm Hg, på trods af den aktuelle behandling;
8. Patienten har aktiv systemisk bakteriel eller svampeinfektion (der kræver intravenøs (IV) antibiotika og/eller svampedræbende midler på tidspunktet for påbegyndelse af undersøgelsesbehandling).

9. Deltagere, der er positive for hiv, er ikke kvalificerede, medmindre de opfylder alle følgende:

   en. Et stabilt HAART-regime, der ikke er kontraindiceret b. Intet krav om samtidige antibiotika eller svampedræbende midler til forebyggelse af opportunistiske infektioner c. Et CD4-tal >250 celler/mcL og en ikke-detekterbar HIV-virusbelastning på standard PCR-baserede tests.

10. Aktiv hepatitis B eller hepatitis C infektion

    en. Aktiv HBV er defineret som en af ​​følgende:

    • HBsAg(+), HBV DNA >200 IU/ml (36 kopier/ml);

    • HBsAg(+), HBV DNA ≤200 IE/ml og vedvarende eller intermitterende forhøjelse af ALT/AST og/eller leverbiopsi, der viser kronisk hepatitis med moderat eller svær nekroinflammation.

    • Bemærk: Deltagere, der er HBsAg(-), HBcAb(+) er kvalificerede og bør overvåges/behandles i henhold til lokal standard for pleje.

      b. Aktiv HCV er defineret som:

    • HCV antistof positiv; OG
    • Tilstedeværelse af HCV RNA.
11. Nedsat mave-tarmfunktion eller sygdom, der signifikant kan ændre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlet (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret opkastning, malabsorptionssyndrom, tyndtarmsresektion med nedsat tarmabsorption).
12. Enhver anden betingelse, der efter investigators vurdering ville kontraindicere patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af sikkerhedsproblemer eller overholdelse af kliniske undersøgelsesprocedurer.
13. Større operation ≤ 6 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet eller manglende genopretning efter bivirkninger af en sådan procedure efter den behandlende investigator.
14. Gravide eller ammende (ammende) kvinder, hvor graviditet defineres som en kvindes tilstand efter befrugtning og indtil ophør af graviditeten, bekræftet ved en positiv hCG-laboratorietest.
15. Medicinske, psykiatriske, kognitive eller andre tilstande, der kan kompromittere patientens evne til at forstå patientinformationen, give informeret samtykke, overholde undersøgelsesprotokollen eller fuldføre undersøgelsen