Open-label fase 1b-onderzoek van Ulixertinib en Cetuximab of Ulixertinib in combinatie met Cetuximab en Encorafenib bij patiënten met inoperabele of gemetastaseerde colorectale kanker die eerder EGFR- of BRAF-gerichte therapie hebben gekregen

Inclusiecriteria:

Patiënten moeten aan alle inclusiecriteria voldoen om in aanmerking te komen:

1. Verstrekking van ondertekende geïnformeerde toestemming voorafgaand aan eventuele screeningprocedures die worden uitgevoerd.

   1. Niet-Engels sprekende patiënten komen in aanmerking voor deelname met betrokkenheid van de MD Anderson Language Assistance-afdeling bij het geïnformeerde toestemmingsproces (volgens MD Anderson SOP 04_Informed Consent Process).
   2. Personen die op basis van een redelijk medisch oordeel niet in staat zijn om de aard en gevolgen van deelname aan dit onderzoek te begrijpen en te waarderen, komen niet in aanmerking voor deelname.
2. Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming.
3. Histologisch (of cytologisch) bevestigde diagnose van adenocarcinoom van het colon of rectum, met klinische bevestiging van inoperabele en/of gemetastaseerde ziekte die meetbaar is volgens de RECIST1.1-criteria.

4. Mutatiestatus ten tijde van de diagnose van colorectale kanker uitgevoerd op tumorweefsel of circulerend tumor-DNA (voorafgaand aan enige systemische chemotherapie):

   1. Cohort A: KRAS, NRAS, EGFR-ectodomein, BRAF V600E wildtypestatus
   2. BRAF-uitbreidingscohort: BRAF V600E-mutatie moet aanwezig zijn
5. Eerdere behandeling met ten minste één systemisch chemotherapieschema voor mCRC, of ​​recidief/progressie met ontwikkeling van inoperabele of gemetastaseerde ziekte binnen 6 maanden na adjuvante chemotherapie voor gereseceerde colorectale kanker.

6. Voorafgaande behandeling met:

   A. Cohort A: anti-EGFR-therapie (cetuximab of panitumumab) gedurende ten minste 16 weken met CR of PR als beste respons, voorafgaand aan progressie b. BRAF-uitbreidingscohort: BRAF-therapie (exclusief regorafenib) en anti-EGFR-therapie (cetuximab of panitumumab)

7. ECOG-prestatiestatus ≤ 1.
8. Patiënten die chemotherapie kregen, moeten vóór dag 1 van het onderzoek hersteld zijn (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Graad ≤1) van de acute effecten van chemotherapie, met uitzondering van residuele alopecia of graad 2 perifere neuropathie. Er is een wash-outperiode van ten minste 21 dagen vereist tussen de laatste dosis chemotherapie en dag 1 van het onderzoek (op voorwaarde dat de patiënt geen radiotherapie heeft gekregen).
9. Patiënten die radiotherapie hebben ondergaan, moeten volledig zijn hersteld van de acute effecten van radiotherapie. Tussen het einde van de radiotherapie en dag 1 van het onderzoek is een wash-outperiode van ten minste 7 dagen vereist.
10. Adequate hematologische status: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; Hemoglobine (Hgb) ≥ 9 g/dl met of zonder transfusies; Bloedplaatjes (PLT) ≥ 100 x 109/L zonder transfusies

11. Adequate leverfunctie:

    1. ALAT en ASAT ≤3 × ULN, of ≤5 × ULN in aanwezigheid van levermetastasen
    2. Totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN

    i. Opmerking: patiënten met een totaal bilirubinegehalte > 1,5 x ULN worden toegelaten als hun indirecte bilirubinegehalte ≤ 1,5 x ULN is.

    ii. Opmerking: deelnemers met hyperbilirubinemie als gevolg van een niet-hepatische oorzaak (bijv. hemolyse, hematoom) kunnen worden ingeschreven na overleg en overeenstemming met de hoofdonderzoeker.

12. Adequate nierfunctie: hetzij serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN, hetzij berekende creatinineklaring (bepaald volgens Cockcroft-Gault) ≥ 50 ml/min bij screening zijn acceptabel.
13. QTc-interval ≤ 480 ms (bij voorkeur het gemiddelde van ECG's in drievoud)
14. In staat om orale medicatie in te nemen.
15. Omdat de teratogeniciteit van cetuximab niet bekend is, moet de patiënt, indien seksueel actief, postmenopauzaal zijn, chirurgisch steriel zijn of effectieve anticonceptie gebruiken (hormonale of barrièremethoden). Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan inschrijving een negatieve serumzwangerschapstest hebben
16. Bereid en in staat om deel te nemen aan het onderzoek en te voldoen aan alle vereisten voor het onderzoek.
17. Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet de potentie heeft om de beoordeling van de veiligheid of werkzaamheid van het onderzoeksmiddel te verstoren, kunnen worden opgenomen na overleg met de hoofdonderzoeker.

Uitsluitingscriteria:

Patiënten die aan een of meer van de volgende criteria voldoen, komen niet in aanmerking voor opname in deze studie:

1. Geschiedenis van graad 3 of 4 allergische reactie of intolerantie toegeschreven aan cetuximab of panitumumab.
2. Voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een chemische of biologische samenstelling vergelijkbaar met die van cetuximab, of als de patiënt een voorgeschiedenis had van rood vleesallergie/tekenbeet.
3. Geschiedenis van een graad 3 of 4 allergische reactie of intolerantie toegeschreven aan encorafenib of een andere BRAF-remmer (BRAF Expansion Cohort)

1. Eerder blootgesteld aan ERK1/2-remmer

2. Elke bekende symptomatische hersenmetastase

   • Opmerking: patiënten die eerder zijn behandeld of onbehandeld zijn voor deze aandoening en die asymptomatisch zijn bij afwezigheid van corticosteroïden en anti-epileptica, zijn toegestaan. Bekende hersenmetastasen moeten gedurende ≥ 4 weken stabiel zijn, waarbij beeldvorming (bijv. Magnetic Resonance Imaging [MRI] of computertomografie [CT]) geen actueel bewijs van progressieve hersenmetastasen bij screening aantoont.

3. Bekende leptomeningeale ziekte
4. Een voorgeschiedenis of actueel bewijs/risico van retinale veneuze occlusie (RVO) of centrale sereuze retinopathie (CSR).
5. Eerdere of gelijktijdige maligniteit binnen 3 jaar na deelname aan de studie, met de volgende uitzonderingen: adequaat behandelde basale of plaveiselcelkanker, oppervlakkige blaaskanker, prostaat intra-epitheliaal neoplasma, carcinoom in situ van de cervix of andere niet-invasieve of indolente maligniteit; andere solide tumoren curatief behandeld zonder bewijs van recidief gedurende ten minste 3 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie.

6. Verminderde cardiovasculaire functie of klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen, waaronder een van de volgende:

   • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct, instabiele angina pectoris, bypassoperatie van de kransslagader, coronaire angioplastiek of stenting) <12 maanden voorafgaand aan de screening,
   • Symptomatisch chronisch hartfalen (d.w.z. NYHA klasse 3 of hoger), voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van klinisch significante hartritmestoornissen en/of geleidingsafwijkingen <6 maanden voorafgaand aan de screening behalve atriumfibrilleren en paroxismale supraventriculaire tachycardie,
   • De patiënt heeft een persoonlijke geschiedenis van een van de volgende aandoeningen: syncope van cardiovasculaire etiologie, ventriculaire aritmie van pathologische oorsprong (inclusief, maar niet beperkt tot, ventriculaire tachycardie en ventrikelfibrillatie), of plotselinge hartstilstand.
7. Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende verhoging van de systolische bloeddruk ≥ 170 mmHg of diastolische bloeddruk ≥ 100 mm Hg, ondanks huidige therapie;
8. De patiënt heeft een actieve systemische bacteriële of schimmelinfectie (waarvoor intraveneuze (IV) antibiotica en/of antischimmelmiddelen nodig zijn op het moment dat de studiebehandeling wordt gestart).

9. Deelnemers die positief zijn voor hiv komen niet in aanmerking, tenzij ze aan alle volgende voorwaarden voldoen:

   A. Een stabiel regime van HAART dat niet gecontra-indiceerd is b. Geen behoefte aan gelijktijdige antibiotica of antischimmelmiddelen ter voorkoming van opportunistische infecties c. Een CD4-telling >250 cellen/mcl en een niet-detecteerbare hiv-virale belasting bij standaard PCR-gebaseerde tests.

10. Actieve hepatitis B- of hepatitis C-infectie

    A. Actieve HBV wordt gedefinieerd als een van de volgende:

    • HBsAg(+), HBV DNA >200 IE/ml (36 kopieën/ml);

    • HBsAg(+), HBV DNA ≤200 IE/ml en aanhoudende of intermitterende verhoging van ALAT/ASAT en/of leverbiopsie waaruit blijkt chronische hepatitis met matige of ernstige necro-ontsteking.

    • Opmerking: deelnemers die HBsAg(-), HBcAb(+) zijn, komen in aanmerking en moeten worden gecontroleerd/behandeld volgens de lokale zorgstandaard.

      B. Actieve HCV wordt gedefinieerd als:

    • HCV-antilichaam positief; EN
    • Aanwezigheid van HCV-RNA.
11. Verminderde gastro-intestinale functie of ziekte die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel aanzienlijk kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerd braken, malabsorptiesyndroom, dunnedarmresectie met verminderde intestinale absorptie).
12. Elke andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de patiënt aan de klinische studie vanwege veiligheidsoverwegingen of naleving van klinische studieprocedures.
13. Grote operatie ≤ 6 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of het niet herstellen van bijwerkingen van een dergelijke procedure, naar goeddunken van de behandelend onderzoeker.
14. Zwangere of zogende (zogende) vrouwen, waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de bevruchting en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve hCG-laboratoriumtest.
15. Medische, psychiatrische, cognitieve of andere aandoeningen die het vermogen van de patiënt kunnen aantasten om de patiëntinformatie te begrijpen, geïnformeerde toestemming te geven, het onderzoeksprotocol na te leven of het onderzoek te voltooien