Offene Phase-1b-Studie zu Ulixertinib und Cetuximab oder Ulixertinib in Kombination mit Cetuximab und Encorafenib bei Patienten mit inoperablem oder metastasiertem Darmkrebs, die zuvor eine EGFR- oder BRAF-gerichtete Therapie erhalten haben

Einschlusskriterien:

Um teilnahmeberechtigt zu sein, müssen die Patienten alle Einschlusskriterien erfüllen:

1. Bereitstellung einer unterzeichneten Einverständniserklärung vor der Durchführung jeglicher Screening-Verfahren.

   1. Nicht englischsprachige Patienten haben Anspruch auf Teilnahme unter Einbeziehung der MD Anderson Language Assistance-Abteilung in den Prozess der Einwilligung nach Aufklärung (gemäß MD Anderson SOP 04_Prozess der Einwilligung nach Aufklärung).
   2. Personen, denen es an der Fähigkeit mangelt, auf der Grundlage eines vernünftigen medizinischen Urteils die Natur und die Folgen der Teilnahme an dieser Studie zu verstehen und einzuschätzen, sind von der Teilnahme ausgeschlossen.
2. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung.
3. Histologisch (oder zytologisch) bestätigte Diagnose eines Adenokarzinoms des Dickdarms oder Rektums mit klinischer Bestätigung einer inoperablen und/oder metastasierten Erkrankung, die gemäß RECIST1.1-Kriterien messbar ist.

4. Mutationsstatus zum Zeitpunkt der Darmkrebsdiagnose, durchgeführt am Tumorgewebe oder an der zirkulierenden Tumor-DNA (vor einer systemischen Chemotherapie):

   1. Kohorte A: KRAS-, NRAS-, EGFR-Ektodomäne, BRAF-V600E-Wildtyp-Status
   2. BRAF-Erweiterungskohorte: BRAF-V600E-Mutation muss vorhanden sein
5. Vorherige Behandlung mit mindestens einer systemischen Chemotherapie bei mCRC oder Rezidiv/Progression mit Entwicklung einer inoperablen oder metastasierten Erkrankung innerhalb von 6 Monaten nach der adjuvanten Chemotherapie bei reseziertem Darmkrebs.

6. Vorbehandlung mit:

   A. Kohorte A: Einstellung einer Anti-EGFR-Therapie (Cetuximab oder Panitumumab) für mindestens 16 Wochen mit entweder CR oder PR als bestem Ansprechen, vor Progression b. BRAF-Erweiterungskohorte: BRAF-Therapie (ohne Regorafenib) und Anti-EGFR-Therapie (Cetuximab oder Panitumumab)

7. ECOG-Leistungsstatus ≤ 1.
8. Patienten, die eine Chemotherapie erhielten, müssen sich vor dem ersten Studientag von den akuten Auswirkungen der Chemotherapie erholt haben (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grad ≤1), mit Ausnahme von Restalopezie oder peripherer Neuropathie Grad 2. Zwischen der letzten Chemotherapiedosis und Tag 1 der Studie ist eine Auswaschphase von mindestens 21 Tagen erforderlich (vorausgesetzt, der Patient hat keine Strahlentherapie erhalten).
9. Patienten, die eine Strahlentherapie erhalten haben, müssen die akuten Auswirkungen der Strahlentherapie abgeschlossen und sich vollständig davon erholt haben. Zwischen dem Ende der Strahlentherapie und dem ersten Studientag ist eine Auswaschphase von mindestens 7 Tagen erforderlich.
10. Angemessener hämatologischer Status: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/L; Hämoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl mit oder ohne Transfusionen; Blutplättchen (PLT) ≥ 100 x 109/L ohne Transfusionen

11. Ausreichende Leberfunktion:

    1. ALT und AST ≤3 × ULN oder ≤5 × ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen
    2. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN

    ich. Hinweis: Patienten mit einem Gesamtbilirubinspiegel > 1,5 x ULN werden zugelassen, wenn ihr indirekter Bilirubinspiegel ≤ 1,5 x ULN beträgt.

    ii. Hinweis: Teilnehmer mit Hyperbilirubinämie aufgrund nicht hepatischer Ursachen (z. B. Hämolyse, Hämatom) können nach Absprache und Vereinbarung mit dem Hauptprüfarzt aufgenommen werden.

12. Ausreichende Nierenfunktion: entweder Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance (bestimmt nach Cockcroft-Gault) ≥ 50 ml/min beim Screening sind akzeptabel.
13. QTc-Intervall ≤ 480 ms (vorzugsweise der Mittelwert aus dreifachen EKGs)
14. Kann orale Medikamente einnehmen.
15. Da die Teratogenität von Cetuximab nicht bekannt ist, muss der Patient, wenn er sexuell aktiv ist, postmenopausal, chirurgisch steril sein oder eine wirksame Empfängnisverhütung (Hormon- oder Barrieremethoden) anwenden. Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen
16. Bereit und in der Lage, an der Studie teilzunehmen und alle Anforderungen der Studie zu erfüllen.
17. Patienten mit einer früheren oder gleichzeitigen bösartigen Erkrankung, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfpräparats zu beeinträchtigen, können nach Rücksprache mit dem Hauptprüfer eingeschlossen werden.

Ausschlusskriterien:

Patienten, die eines oder mehrere der folgenden Kriterien erfüllen, können nicht an dieser Studie teilnehmen:

1. Vorgeschichte einer allergischen Reaktion oder Unverträglichkeit Grad 3 oder 4 im Zusammenhang mit Cetuximab oder Panitumumab.
2. Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Cetuximab zurückzuführen sind, oder wenn der Patient in der Vorgeschichte eine Allergie gegen rotes Fleisch oder einen Zeckenstich hatte.
3. Vorgeschichte einer allergischen Reaktion oder Unverträglichkeit vom Grad 3 oder 4 im Zusammenhang mit Encorafenib oder einem anderen BRAF-Inhibitor (BRAF-Expansionskohorte)

1. Zuvor dem ERK1/2-Inhibitor ausgesetzt

2. Jede bekannte symptomatische Hirnmetastasierung

   • Hinweis: Patienten, die zuvor wegen dieser Erkrankung behandelt oder unbehandelt waren und ohne Kortikosteroid- und Antiepileptika-Therapie asymptomatisch sind, sind zugelassen. Bekannte Hirnmetastasen müssen ≥ 4 Wochen stabil sein, wobei die Bildgebung (z. B. Magnetresonanztomographie [MRT] oder Computertomographie [CT]) beim Screening keine aktuellen Hinweise auf fortschreitende Hirnmetastasen zeigen kann.

3. Bekannte leptomeningeale Erkrankung
4. Eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise/Risiko eines Netzhautvenenverschlusses (RVO) oder einer zentralen serösen Retinopathie (CSR).
5. Frühere oder gleichzeitige Malignität innerhalb von 3 Jahren nach Studieneintritt, mit den folgenden Ausnahmen: ausreichend behandelter Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlicher Blasenkrebs, intraepitheliale Neoplasie der Prostata, Karzinom in situ des Gebärmutterhalses oder andere nichtinvasive oder indolente Malignität; andere solide Tumoren, die mindestens 3 Jahre vor Studienbeginn kurativ ohne Anzeichen eines Wiederauftretens behandelt wurden.

6. Beeinträchtigte Herz-Kreislauf-Funktion oder klinisch bedeutsame Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich einer der folgenden:

   • Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Transplantation, Koronarangioplastie oder Stenting) <12 Monate vor dem Screening,
   • Symptomatische chronische Herzinsuffizienz (d. h. NYHA-Klasse 3 oder höher), Anamnese oder aktuelle Hinweise auf klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen und/oder Reizleitungsstörungen <6 Monate vor dem Screening, außer Vorhofflimmern und paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie,
   • Der Patient hat eine persönliche Vorgeschichte mit einer der folgenden Erkrankungen: Synkope kardiovaskulärer Ätiologie, ventrikuläre Arrhythmie pathologischen Ursprungs (einschließlich, aber nicht beschränkt auf ventrikuläre Tachykardie und Kammerflimmern) oder plötzlicher Herzstillstand.
7. Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Anstieg des systolischen Blutdrucks ≥ 170 mmHg oder des diastolischen Blutdrucks ≥ 100 mmHg, trotz aktueller Therapie;
8. Der Patient leidet an einer aktiven systemischen bakteriellen oder Pilzinfektion (was zu Beginn der Studienbehandlung intravenöse (IV) Antibiotika und/oder Antimykotika erfordert).

9. HIV-positive Teilnehmer sind nicht teilnahmeberechtigt, es sei denn, sie erfüllen alle folgenden Voraussetzungen:

   A. Eine stabile HAART-Therapie, die nicht kontraindiziert ist. b. Keine gleichzeitige Einnahme von Antibiotika oder Antimykotika zur Vorbeugung opportunistischer Infektionen erforderlich. c. Eine CD4-Zahl von >250 Zellen/mcL und eine nicht nachweisbare HIV-Viruslast bei Standard-PCR-basierten Tests.

10. Aktive Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion

    A. Unter aktivem HBV versteht man Folgendes:

    • HBsAg(+), HBV-DNA >200 IU/ml (36 Kopien/ml);

    • HBsAg(+), HBV-DNA ≤200 IU/ml und anhaltende oder intermittierende Erhöhung von ALT/AST und/oder Leberbiopsie, die eine chronische Hepatitis mit mittelschwerer oder schwerer Nekroinflammation zeigen.

    • Hinweis: Teilnehmer mit HBsAg(-) und HBcAb(+) sind teilnahmeberechtigt und sollten gemäß den örtlichen Pflegestandards überwacht/behandelt werden.

      B. Aktives HCV ist definiert als:

    • HCV-Antikörper positiv; UND
    • Vorhandensein von HCV-RNA.
11. Beeinträchtigte Magen-Darm-Funktion oder Krankheit, die die Resorption des Studienmedikaments erheblich verändern kann (z. B. Magengeschwüre, unkontrolliertes Erbrechen, Malabsorptionssyndrom, Dünndarmresektion mit verminderter Darmresorption).
12. Jeder andere Zustand, der nach Einschätzung des Prüfers die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken oder der Einhaltung klinischer Studienverfahren kontraindizieren würde.
13. Größere Operation ≤ 6 Wochen vor Beginn der Studienmedikation oder fehlende Erholung von den Nebenwirkungen eines solchen Eingriffs nach Ermessen des behandelnden Prüfarztes.
14. Schwangere oder stillende (stillende) Frauen, wobei Schwangerschaft als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft definiert ist, bestätigt durch einen positiven hCG-Labortest.
15. Medizinische, psychiatrische, kognitive oder andere Erkrankungen, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen können, die Patienteninformationen zu verstehen, seine Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen, das Studienprotokoll einzuhalten oder die Studie abzuschließen