Estudo aberto de fase 1b de ulixertinibe e cetuximabe ou ulixertinibe em combinação com cetuximabe e encorafenibe em pacientes com câncer colorretal irressecável ou metastático que receberam anteriormente terapia dirigida por EGFR ou BRAF

Critério de inclusão:

Os pacientes devem atender a todos os critérios de inclusão para serem elegíveis:

1. Fornecimento de Consentimento Informado assinado antes da realização de qualquer procedimento de triagem.

   1. Os pacientes que não falam inglês serão elegíveis para participação com o envolvimento do departamento de Assistência de Idiomas do MD Anderson no processo de consentimento informado (de acordo com o SOP 04 do MD Anderson_Processo de Consentimento Informado).
   2. Indivíduos sem capacidade, com base em julgamento médico razoável, para entender e apreciar a natureza e as consequências da participação neste estudo não serão elegíveis para participação.
2. Idade ≥ 18 anos no momento do consentimento informado.
3. Diagnóstico confirmado histologicamente (ou citologicamente) de adenocarcinoma de cólon ou reto, com confirmação clínica de doença irressecável e/ou metastática mensurável de acordo com os critérios RECIST1.1.

4. Status da mutação no momento do diagnóstico de câncer colorretal realizado em tecido tumoral ou DNA tumoral circulante (antes de qualquer quimioterapia sistêmica):

   1. Coorte A: KRAS, NRAS, ectodomínio EGFR, status de tipo selvagem BRAF V600E
   2. Coorte de expansão BRAF: a mutação BRAF V600E deve estar presente
5. Tratamento prévio com pelo menos um regime de quimioterapia sistêmica para mCRC, ou recorrência/progressão com desenvolvimento de doença irressecável ou metastática dentro de 6 meses de quimioterapia adjuvante para câncer colorretal ressecado.

6. Tratamento prévio com:

   a. Coorte A: configuração de terapia anti-EGFR (cetuximabe ou panitumumabe) por pelo menos 16 semanas com CR ou PR como melhor resposta, antes da progressão b. Coorte de expansão BRAF: terapia BRAF (não incluindo regorafenibe) e terapia anti-EGFR (cetuximabe ou panitumumabe)

7. Status de desempenho ECOG ≤ 1.
8. Os pacientes que receberam quimioterapia devem ter se recuperado (Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos [CTCAE] Grau ≤1) dos efeitos agudos da quimioterapia, exceto alopecia residual ou neuropatia periférica de Grau 2 antes do dia 1 do estudo. É necessário um período de washout de pelo menos 21 dias entre a última dose de quimioterapia e o dia 1 do estudo (desde que o paciente não tenha recebido radioterapia).
9. Os pacientes que receberam radioterapia devem ter se recuperado completamente dos efeitos agudos da radioterapia. Um período de washout de pelo menos 7 dias é necessário entre o final da radioterapia e o dia 1 do estudo.
10. Estado hematológico adequado: Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L; Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL com ou sem transfusões; Plaquetas (PLT) ≥ 100 x 109/L sem transfusões

11. Função hepática adequada:

    1. ALT e AST ≤3 × LSN, ou ≤5 × LSN na presença de metástases hepáticas
    2. Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN

    eu. Observação: Pacientes com nível de bilirrubina total > 1,5 x LSN serão permitidos se o nível de bilirrubina indireta for ≤ 1,5 x LSN.

    ii. Nota: Os participantes com hiperbilirrubinemia devido a causa não hepática (por exemplo, hemólise, hematoma) podem ser inscritos após discussão e acordo com o investigador principal.

12. Função renal adequada: creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina calculada (determinada de acordo com Cockcroft-Gault) ≥ 50mL/min na triagem são aceitáveis.
13. Intervalo QTc ≤ 480 ms (de preferência a média de ECGs triplicados)
14. Capaz de tomar medicamentos orais.
15. Como a teratogenicidade do cetuximabe não é conhecida, a paciente, se sexualmente ativa, deve estar na pós-menopausa, ser cirurgicamente estéril ou usar métodos contraceptivos eficazes (métodos hormonais ou de barreira). Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes da inscrição
16. Disposto e capaz de participar do estudo e cumprir todos os requisitos do estudo.
17. Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do agente experimental podem ser incluídos após consulta com o Investigador Principal.

Critério de exclusão:

Os pacientes que preencherem um ou mais dos seguintes critérios não serão elegíveis para inclusão neste estudo:

1. História de reação alérgica de grau 3 ou 4 ou intolerabilidade atribuída a cetuximabe ou panitumumabe.
2. Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhantes aos do cetuximabe, ou se o paciente apresentava histórico de alergia a carne vermelha/picada de carrapato.
3. História de reação alérgica de Grau 3 ou 4 ou intolerabilidade atribuída a encorafenibe ou outro inibidor de BRAF (BRAF Expansion Cohort)

1. Anteriormente exposto ao inibidor de ERK1/2

2. Qualquer metástase cerebral sintomática conhecida

   • Nota: São permitidos pacientes previamente tratados ou não tratados para esta condição que são assintomáticos na ausência de corticosteróide e terapia antiepiléptica. As metástases cerebrais conhecidas devem permanecer estáveis ​​por ≥ 4 semanas, com imagens (por exemplo, ressonância magnética [MRI] ou tomografia computadorizada [TC]) demonstrando nenhuma evidência atual de metástases cerebrais progressivas na triagem.

3. Doença leptomeníngea conhecida
4. Uma história ou evidência atual/risco de oclusão da veia retiniana (RVO) ou retinopatia serosa central (CSR).
5. Malignidade anterior ou concomitante dentro de 3 anos da entrada no estudo, com as seguintes exceções: câncer de pele de células basais ou escamosas tratado adequadamente, câncer de bexiga superficial, neoplasia intraepitelial da próstata, carcinoma in situ do colo do útero ou outra malignidade não invasiva ou indolente; outros tumores sólidos tratados curativamente sem evidência de recorrência por pelo menos 3 anos antes da entrada no estudo.

6. Função cardiovascular prejudicada ou doenças cardiovasculares clinicamente significativas, incluindo qualquer um dos seguintes:

   • História de síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio, angina instável, cirurgia de revascularização do miocárdio, angioplastia coronária ou stent) <12 meses antes da triagem,
   • Insuficiência cardíaca crônica sintomática (i.e. NYHA classe 3 ou superior), história ou evidência atual de arritmia cardíaca clinicamente significativa e/ou anormalidade de condução <6 meses antes da triagem, exceto fibrilação atrial e taquicardia supraventricular paroxística,
   • O paciente tem história pessoal de qualquer uma das seguintes condições: síncope de etiologia cardiovascular, arritmia ventricular de origem patológica (incluindo, mas não limitado a, taquicardia ventricular e fibrilação ventricular) ou parada cardíaca súbita.
7. Hipertensão não controlada definida como elevação persistente da pressão arterial sistólica ≥ 170 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mm Hg, apesar da terapia atual;
8. O paciente tem infecção bacteriana ou fúngica sistêmica ativa (requer antibióticos intravenosos (IV) e/ou antifúngicos no momento do início do tratamento do estudo).

9. Os participantes positivos para o HIV são inelegíveis, a menos que cumpram todos os seguintes:

   a. Um regime estável de HAART que não seja contra-indicado b. Nenhuma exigência de antibióticos ou agentes antifúngicos concomitantes para a prevenção de infecções oportunistas c. Uma contagem de CD4 >250 células/mcL e uma carga viral de HIV indetectável em testes padrão baseados em PCR.

10. Infecção ativa por hepatite B ou hepatite C

    a. HBV ativo é definido como qualquer um dos seguintes:

    • HBsAg(+), HBV DNA >200 UI/mL (36 cópias/mL);

    • HBsAg(+), HBV DNA ≤200 UI/mL e elevação persistente ou intermitente de ALT/AST e/ou biópsia hepática mostrando hepatite crônica com necroinflamação moderada ou grave.

    • Nota: Os participantes que são HBsAg(-), HBcAb(+) são elegíveis e devem ser monitorados/tratados de acordo com o padrão de atendimento local.

      b. HCV ativo é definido como:

    • anticorpo VHC positivo; E
    • Presença de ARN do VHC.
11. Função gastrointestinal prejudicada ou doença que pode alterar significativamente a absorção do medicamento do estudo (por exemplo, doenças ulcerativas, vômitos descontrolados, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado com diminuição da absorção intestinal).
12. Qualquer outra condição que, no julgamento do Investigador, contra-indique a participação do paciente no estudo clínico devido a questões de segurança ou conformidade com os procedimentos do estudo clínico.
13. Cirurgia de grande porte ≤ 6 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou falha na recuperação dos efeitos colaterais de tal procedimento, a critério do investigador responsável pelo tratamento.
14. Mulheres grávidas ou lactantes (lactantes), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial hCG positivo.
15. Condições médicas, psiquiátricas, cognitivas ou outras que possam comprometer a capacidade do paciente de entender as informações do paciente, dar consentimento informado, cumprir o protocolo do estudo ou concluir o estudo