Otwarte badanie fazy 1b dotyczące stosowania uliksertynibu i cetuksymabu lub uliksertynibu w skojarzeniu z cetuksymabem i enkorafenibem u pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym rakiem jelita grubego, którzy wcześniej otrzymywali terapię ukierunkowaną na EGFR lub BRAF

Kryteria przyjęcia:

Pacjenci muszą spełniać wszystkie kryteria włączenia, aby się zakwalifikować:

1. Dostarczenie podpisanej Świadomej Zgody przed przeprowadzeniem jakichkolwiek procedur przesiewowych.

   1. Pacjenci nieanglojęzyczni będą kwalifikować się do udziału przy zaangażowaniu działu pomocy językowej MD Anderson w procesie świadomej zgody (zgodnie z MD Anderson SOP 04_Informed Consent Process).
   2. Osoby, które na podstawie rozsądnej oceny medycznej nie są w stanie zrozumieć i docenić charakteru i konsekwencji udziału w tym badaniu, nie będą kwalifikować się do udziału.
2. Wiek ≥ 18 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody.
3. Potwierdzone histologicznie (lub cytologicznie) rozpoznanie gruczolakoraka okrężnicy lub odbytnicy, z klinicznym potwierdzeniem choroby nieoperacyjnej i/lub przerzutowej, którą można zmierzyć zgodnie z kryteriami RECIST1.1.

4. Stan mutacji w momencie rozpoznania raka jelita grubego na tkance nowotworowej lub krążącym DNA nowotworu (przed jakąkolwiek chemioterapią ogólnoustrojową):

   1. Kohorta A: KRAS, NRAS, ektodomena EGFR, status typu dzikiego BRAF V600E
   2. Ekspansja BRAF Kohorta: Mutacja BRAF V600E musi być obecna
5. Wcześniejsze leczenie co najmniej jednym ogólnoustrojowym schematem chemioterapii dla mCRC lub nawrót/progresja z rozwojem nieresekcyjnej lub przerzutowej choroby w ciągu 6 miesięcy od chemioterapii adjuwantowej z powodu resekcji raka jelita grubego.

6. Wcześniejsze leczenie:

   A. Kohorta A: leczenie anty-EGFR (cetuksymabem lub panitumumabem) przez co najmniej 16 tygodni z CR lub PR jako najlepszą odpowiedzią przed progresją b. Ekspansja BRAF Kohorta: terapia BRAF (bez regorafenibu) i terapia anty-EGFR (cetuksymab lub panitumumab)

7. Stan sprawności ECOG ≤ 1.
8. Pacjenci, którzy otrzymali chemioterapię, musieli wyzdrowieć (stopień ≤1 według Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]) po ostrych skutkach chemioterapii, z wyjątkiem resztkowego łysienia lub neuropatii obwodowej stopnia 2 przed 1. dniem badania. Pomiędzy ostatnią dawką chemioterapii a 1. dniem badania (o ile pacjent nie był poddawany radioterapii) wymagany jest okres wypłukiwania wynoszący co najmniej 21 dni.
9. Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię, musieli ukończyć i całkowicie wyzdrowieć z ostrych skutków radioterapii. Pomiędzy zakończeniem radioterapii a 1. dniem badania wymagany jest okres wypłukiwania wynoszący co najmniej 7 dni.
10. Właściwy stan hematologiczny: Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dl z transfuzjami lub bez; Płytki krwi (PLT) ≥ 100 x 109/l bez transfuzji

11. Odpowiednia czynność wątroby:

    1. AlAT i AspAT ≤3 × GGN lub ≤5 × GGN w obecności przerzutów do wątroby
    2. Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × GGN

    I. Uwaga: Pacjenci ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 x ULN zostaną dopuszczeni do badania, jeśli stężenie bilirubiny pośredniej wynosi ≤ 1,5 x ULN.

    II. Uwaga: Uczestnicy z hiperbilirubinemią spowodowaną przyczynami niezwiązanymi z wątrobą (np. hemoliza, krwiak) mogą zostać włączeni po omówieniu i uzgodnieniu z głównym badaczem.

12. Prawidłowa czynność nerek: dopuszczalne jest stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub obliczony klirens kreatyniny (określony metodą Cockcrofta-Gaulta) ≥ 50 ml/min w badaniu przesiewowym.
13. Odstęp QTc ≤ 480 ms (najlepiej średnia z trzech powtórzeń EKG)
14. Możliwość przyjmowania leków doustnych.
15. Ponieważ działanie teratogenne cetuksymabu nie jest znane, pacjentki aktywne seksualnie muszą być po menopauzie, jałowe chirurgicznie lub stosować skuteczną antykoncepcję (metody hormonalne lub barierowe). Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania
16. Chęć i możliwość uczestniczenia w badaniu oraz spełnianie wszystkich wymagań dotyczących badania.
17. Pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie nie może wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego środka, mogą zostać włączeni po konsultacji z głównym badaczem.

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci, którzy spełniają jedno lub więcej z poniższych kryteriów, nie będą kwalifikować się do włączenia do tego badania:

1. Historia reakcji alergicznej 3. lub 4. stopnia lub nietolerancji przypisywanych cetuksymabowi lub panitumumabowi.
2. Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do cetuksymabu lub jeśli pacjent miał alergię na czerwone mięso / historię ukąszenia kleszcza.
3. Historia reakcji alergicznej stopnia 3. lub 4. lub nietolerancji przypisywana enkorafenibowi lub innemu inhibitorowi BRAF (BRAF Expansion Cohort)

1. Wcześniej narażony na działanie inhibitora ERK1/2

2. Wszelkie znane objawowe przerzuty do mózgu

   • Uwaga: Dopuszcza się pacjentów wcześniej leczonych lub nieleczonych z powodu tego schorzenia, u których nie występują objawy przy braku leczenia kortykosteroidami i lekami przeciwpadaczkowymi. Znane przerzuty do mózgu muszą być stabilne przez ≥ 4 tygodnie, a badania obrazowe (np. rezonans magnetyczny [MRI] lub tomografia komputerowa [CT]) nie wykazują aktualnych dowodów na postępujące przerzuty do mózgu podczas badań przesiewowych.

3. Znana choroba opon mózgowo-rdzeniowych
4. Historia lub aktualne dowody/ryzyko okluzji żyły siatkówki (RVO) lub centralnej retinopatii surowiczej (CSR).
5. przebyty lub współistniejący nowotwór złośliwy w ciągu 3 lat przed włączeniem do badania, z następującymi wyjątkami: odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego, śródnabłonkowy nowotwór prostaty, rak in situ szyjki macicy lub inny nieinwazyjny lub łagodny nowotwór złośliwy; inne guzy lite leczone leczniczo bez objawów nawrotu przez co najmniej 3 lata przed włączeniem do badania.

6. Upośledzona funkcja układu krążenia lub klinicznie istotne choroby układu krążenia, w tym którekolwiek z poniższych:

   • Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka wieńcowa lub stentowanie) <12 miesięcy przed skriningiem,
   • Objawowa przewlekła niewydolność serca (tj. NYHA klasa 3 lub wyższa), historia lub aktualne dowody klinicznie istotnych zaburzeń rytmu serca i/lub przewodzenia <6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem migotania przedsionków i napadowego częstoskurczu nadkomorowego,
   • U pacjenta w przeszłości występował którykolwiek z następujących stanów: omdlenia o etiologii sercowo-naczyniowej, komorowe zaburzenia rytmu o podłożu patologicznym (w tym między innymi częstoskurcz komorowy i migotanie komór) lub nagłe zatrzymanie krążenia.
7. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze definiowane jako utrzymujące się podwyższenie skurczowego ciśnienia krwi ≥ 170 mmHg lub rozkurczowego ≥ 100 mm Hg, pomimo aktualnego leczenia;
8. U pacjenta występuje aktywne ogólnoustrojowe zakażenie bakteryjne lub grzybicze (wymagające dożylnego podania antybiotyków i/lub leków przeciwgrzybiczych w momencie rozpoczynania leczenia badanym lekiem).

9. Uczestnicy z pozytywnym wynikiem na obecność wirusa HIV nie kwalifikują się, chyba że spełniają wszystkie poniższe warunki:

   A. Stabilny schemat HAART, który nie jest przeciwwskazany b. Brak wymogu jednoczesnego stosowania antybiotyków lub leków przeciwgrzybiczych w celu zapobiegania zakażeniom oportunistycznym c. Liczba CD4 >250 komórek/ml i niewykrywalne miano wirusa HIV w standardowych testach opartych na PCR.

10. Aktywne zapalenie wątroby typu B lub wirusowe zapalenie wątroby typu C

    A. Aktywny HBV definiuje się jako jeden z poniższych:

    • HBsAg(+), HBV DNA >200 IU/ml (36 kopii/ml);

    • HBsAg(+), DNA HBV ≤200 j.m./ml i trwałe lub okresowe podwyższenie aktywności ALT/AST i/lub biopsja wątroby wykazujące przewlekłe zapalenie wątroby z umiarkowanym lub ciężkim martwiczym zapaleniem.

    • Uwaga: Uczestnicy, którzy są HBsAg(-), HBcAb(+) kwalifikują się i powinni być monitorowani/leczeni zgodnie z lokalnymi standardami opieki.

      B. Aktywne HCV definiuje się jako:

    • przeciwciała HCV dodatnie; I
    • Obecność RNA HCV.
11. Upośledzona funkcja przewodu pokarmowego lub choroba, która może znacząco zmienić wchłanianie badanego leku (np. choroby wrzodowe, niekontrolowane wymioty, zespół złego wchłaniania, resekcja jelita cienkiego ze zmniejszonym wchłanianiem jelitowym).
12. Każdy inny stan, który w ocenie Badacza stanowiłby przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu klinicznym ze względów bezpieczeństwa lub zgodności z procedurami badania klinicznego.
13. Poważny zabieg chirurgiczny ≤ 6 tygodni przed rozpoczęciem podawania badanego leku lub brak wyzdrowienia po skutkach ubocznych takiego zabiegu według uznania prowadzącego badanie.
14. Kobiety w ciąży lub karmiące (karmiące), gdzie ciąża jest definiowana jako stan kobiety od poczęcia do zakończenia ciąży, potwierdzony dodatnim wynikiem testu laboratoryjnego hCG.
15. Warunki medyczne, psychiatryczne, poznawcze lub inne, które mogą zagrozić zdolności pacjenta do zrozumienia informacji o pacjencie, wyrażenia świadomej zgody, przestrzegania protokołu badania lub ukończenia badania