Estudio abierto de fase 1b de ulixertinib y cetuximab o ulixertinib en combinación con cetuximab y encorafenib en pacientes con cáncer colorrectal irresecable o metastásico que recibieron previamente terapia dirigida por EGFR o BRAF

Criterios de inclusión:

Los pacientes deben cumplir con todos los criterios de inclusión para ser elegibles:

1. Entrega de un consentimiento informado firmado antes de realizar cualquier procedimiento de detección.

   1. Los pacientes que no hablen inglés serán elegibles para participar con la participación del departamento de asistencia lingüística de MD Anderson en el proceso de consentimiento informado (según MD Anderson SOP 04_Proceso de consentimiento informado).
   2. Las personas que carezcan de la capacidad, según un criterio médico razonable, para comprender y apreciar la naturaleza y las consecuencias de la participación en este estudio no serán elegibles para participar.
2. Edad ≥ 18 años al momento del consentimiento informado.
3. Diagnóstico confirmado histológicamente (o citológicamente) de adenocarcinoma de colon o recto, con confirmación clínica de enfermedad irresecable y/o metastásica medible según los criterios RECIST1.1.

4. Estado de mutación en el momento del diagnóstico de cáncer colorrectal realizado en tejido tumoral o ADN tumoral circulante (antes de cualquier quimioterapia sistémica):

   1. Cohorte A: KRAS, NRAS, ectodominio EGFR, estado de tipo salvaje BRAF V600E
   2. Cohorte de expansión BRAF: la mutación BRAF V600E debe estar presente
5. Tratamiento previo con al menos un régimen de quimioterapia sistémica para mCRC, o recurrencia/progresión con desarrollo de enfermedad no resecable o metastásica dentro de los 6 meses de quimioterapia adyuvante para cáncer colorrectal resecado.

6. Tratamiento previo con:

   a. Cohorte A: tratamiento anti-EGFR (cetuximab o panitumumab) durante al menos 16 semanas con RC o PR como mejor respuesta, antes de la progresión b. Cohorte de expansión BRAF: Terapia BRAF (sin incluir regorafenib) y terapia anti-EGFR (cetuximab o panitumumab)

7. Estado funcional ECOG ≤ 1.
8. Los pacientes que recibieron quimioterapia deben haberse recuperado (Criterios de terminología común para eventos adversos [CTCAE] Grado ≤1) de los efectos agudos de la quimioterapia excepto alopecia residual o neuropatía periférica de Grado 2 antes del día 1 del estudio. Se requiere un período de lavado de al menos 21 días entre la última dosis de quimioterapia y el día 1 del estudio (siempre que el paciente no haya recibido radioterapia).
9. Los pacientes que recibieron radioterapia deben haberse recuperado completamente de los efectos agudos de la radioterapia. Se requiere un período de lavado de al menos 7 días entre el final de la radioterapia y el día 1 del estudio.
10. Estado hematológico adecuado: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L; Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL con o sin transfusiones; Plaquetas (PLT) ≥ 100 x 109/L sin transfusiones

11. Función hepática adecuada:

    1. ALT y AST ≤3 × ULN, o ≤5 × ULN en presencia de metástasis hepáticas
    2. Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN

    i. Nota: Se permitirán pacientes que tengan un nivel de bilirrubina total > 1,5 x ULN si su nivel de bilirrubina indirecta es ≤ 1,5 x ULN.

    ii. Nota: Los participantes con hiperbilirrubinemia debida a una causa no hepática (p. ej., hemólisis, hematoma) pueden inscribirse después de discutirlo y acordarlo con el investigador principal.

12. Función renal adecuada: la creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o el aclaramiento de creatinina calculado (determinado según Cockcroft-Gault) ≥ 50 ml/min en la selección son aceptables.
13. Intervalo QTc ≤ 480 ms (preferiblemente la media de ECG triplicados)
14. Capaz de tomar medicamentos orales.
15. Debido a que se desconoce la teratogenicidad de cetuximab, la paciente, si es sexualmente activa, debe ser posmenopáusica, estéril quirúrgicamente o usar métodos anticonceptivos efectivos (métodos hormonales o de barrera). Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la inscripción.
16. Dispuesto y capaz de participar en el ensayo y cumplir con todos los requisitos del ensayo.
17. Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del agente en investigación pueden incluirse después de consultar con el investigador principal.

Criterio de exclusión:

Los pacientes que cumplan uno o más de los siguientes criterios no serán elegibles para su inclusión en este ensayo:

1. Antecedentes de reacción alérgica grado 3 o 4 o intolerancia atribuida a cetuximab o panitumumab.
2. Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a la de cetuximab, o si el paciente tenía antecedentes de alergia a carnes rojas/picadura de garrapata.
3. Antecedentes de intolerancia o reacción alérgica de grado 3 o 4 atribuida al encorafenib u otro inhibidor de BRAF (cohorte de expansión de BRAF)

1. Exposición previa al inhibidor de ERK1/2

2. Cualquier metástasis cerebral sintomática conocida

   • Nota: Se permiten pacientes previamente tratados o no tratados por esta afección que estén asintomáticos en ausencia de terapia con corticosteroides y antiepilépticos. Las metástasis cerebrales conocidas deben permanecer estables durante ≥ 4 semanas, con imágenes (p. ej., imágenes por resonancia magnética [IRM] o tomografía computarizada [TC]) que no demuestren evidencia actual de metástasis cerebrales progresivas en la selección.

3. Enfermedad leptomeníngea conocida
4. Antecedentes o evidencia/riesgo actual de oclusión de la vena retiniana (OVR) o retinopatía serosa central (CSR).
5. Neoplasia maligna previa o concurrente dentro de los 3 años posteriores al ingreso al estudio, con las siguientes excepciones: cáncer de piel de células basales o escamosas tratado adecuadamente, cáncer de vejiga superficial, neoplasia intraepitelial de próstata, carcinoma in situ del cuello uterino u otra neoplasia maligna no invasiva o indolente; otros tumores sólidos tratados curativamente sin evidencia de recurrencia durante al menos 3 años antes del ingreso al estudio.

6. Deterioro de la función cardiovascular o enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, incluidas cualquiera de las siguientes:

   • Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia coronaria o colocación de stent) <12 meses antes de la selección,
   • Insuficiencia cardíaca crónica sintomática (es decir, NYHA clase 3 o superior), antecedentes o evidencia actual de arritmia cardíaca clínicamente significativa y/o anomalía de la conducción <6 meses antes de la selección, excepto fibrilación auricular y taquicardia supraventricular paroxística,
   • El paciente tiene antecedentes personales de alguna de las siguientes condiciones: síncope de etiología cardiovascular, arritmia ventricular de origen patológico (incluyendo, pero no limitado a, taquicardia ventricular y fibrilación ventricular), o paro cardíaco súbito.
7. Hipertensión no controlada definida como elevación persistente de la presión arterial sistólica ≥ 170 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mm Hg, a pesar del tratamiento actual;
8. El paciente tiene una infección bacteriana o fúngica sistémica activa (que requiere antibióticos y/o antifúngicos intravenosos (IV) al momento de iniciar el tratamiento del estudio).

9. Los participantes positivos para el VIH no son elegibles a menos que cumplan con todos los siguientes:

   a. Un régimen estable de HAART que no está contraindicado b. No se requieren antibióticos o agentes antifúngicos concurrentes para la prevención de infecciones oportunistas c. Un recuento de CD4 >250 células/mcL y una carga viral del VIH indetectable en las pruebas estándar basadas en PCR.

10. Infección activa por hepatitis B o hepatitis C

    a. El VHB activo se define como cualquiera de los siguientes:

    • HBsAg(+), ADN del VHB >200 UI/mL (36 copias/mL);

    • HBsAg(+), ADN del VHB ≤200 UI/mL y elevación persistente o intermitente de ALT/AST y/o biopsia hepática que muestra hepatitis crónica con necroinflamación moderada o grave.

    • Nota: Los participantes que son HBsAg(-), HBcAb(+) son elegibles y deben ser monitoreados/tratados según el estándar de atención local.

      b. El VHC activo se define como:

    • Anticuerpos VHC positivos; Y
    • Presencia de ARN del VHC.
11. Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad que pueda alterar significativamente la absorción del fármaco del estudio (p. ej., enfermedades ulcerativas, vómitos incontrolables, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado con disminución de la absorción intestinal).
12. Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad o cumplimiento de los procedimientos del estudio clínico.
13. Cirugía mayor ≤ 6 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o falta de recuperación de los efectos secundarios de dicho procedimiento a discreción del investigador tratante.
14. Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de hCG positiva.
15. Condiciones médicas, psiquiátricas, cognitivas u otras que puedan comprometer la capacidad del paciente para comprender la información del paciente, dar su consentimiento informado, cumplir con el protocolo del estudio o completar el estudio.