Åpen fase 1b-studie av Ulixertinib og Cetuximab eller Ulixertinib i kombinasjon med Cetuximab og Encorafenib hos pasienter med ikke-opererbar eller metastatisk tykktarmskreft som tidligere har mottatt EGFR- eller BRAF-rettet terapi

Inklusjonskriterier:

Pasienter må oppfylle alle inklusjonskriteriene for å være kvalifisert:

1. Levering av signert informert samtykke før eventuelle screeningprosedyrer utføres.

   1. Ikke-engelsktalende pasienter vil være kvalifisert for deltakelse med involvering av MD Anderson Language Assistance-avdelingen i prosessen med informert samtykke (i henhold til MD Anderson SOP 04_Informed Consent Process).
   2. Personer som mangler evnen, basert på rimelig medisinsk vurdering, til å forstå og verdsette arten og konsekvensene av deltakelse i denne studien vil ikke være kvalifisert for deltakelse.
2. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for informert samtykke.
3. Histologisk (eller cytologisk) bekreftet diagnose av adenokarsinom i tykktarmen eller endetarmen, med klinisk bekreftelse av ikke-opererbar og/eller metastatisk sykdom som er målbar i henhold til RECIST1.1-kriterier.

4. Mutasjonsstatus på tidspunktet for kolorektal kreftdiagnose utført på tumorvev eller sirkulerende tumor-DNA (før eventuell systemisk kjemoterapi):

   1. Kohort A: KRAS, NRAS, EGFR ektodomene, BRAF V600E villtypestatus
   2. BRAF-utvidelseskohort: BRAF V600E-mutasjon må være tilstede
5. Tidligere behandling med minst ett systemisk kjemoterapiregime for mCRC, eller tilbakefall/progresjon med utvikling av ikke-opererbar eller metastatisk sykdom innen 6 måneder etter adjuvant kjemoterapi for reseksjonert kolorektal kreft.

6. Tidligere behandling med:

   en. Kohort A: anti-EGFR-behandling (cetuximab eller panitumumab) innstilling i minst 16 uker med enten CR eller PR som beste respons, før progresjon b. BRAF-utvidelseskohort: BRAF-terapi (ikke inkludert regorafenib) og anti-EGFR-terapi (cetuximab eller panitumumab)

7. ECOG-ytelsesstatus ≤ 1.
8. Pasienter som fikk kjemoterapi må ha kommet seg (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad ≤1) fra de akutte effektene av kjemoterapi bortsett fra gjenværende alopecia eller grad 2 perifer nevropati før dag 1 av studien. En utvaskingsperiode på minst 21 dager er nødvendig mellom siste kjemoterapidose og dag 1 av studien (forutsatt at pasienten ikke fikk strålebehandling).
9. Pasienter som mottok strålebehandling må ha fullført og kommet seg helt etter de akutte effektene av strålebehandling. En utvaskingsperiode på minst 7 dager er nødvendig mellom slutten av strålebehandlingen og dag 1 av studien.
10. Tilstrekkelig hematologisk status: Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L; Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL med eller uten transfusjoner; Blodplater (PLT) ≥ 100 x 109/L uten transfusjoner

11. Tilstrekkelig leverfunksjon:

    1. ALAT og ASAT ≤3 × ULN, eller ≤5 × ULN i nærvær av levermetastaser
    2. Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN

    Jeg. Merk: Pasienter som har et totalt bilirubinnivå > 1,5 x ULN vil bli tillatt dersom deres indirekte bilirubinnivå er ≤ 1,5 x ULN.

    ii. Merk: Deltakere med hyperbilirubinemi på grunn av ikke-hepatisk årsak (f.eks. hemolyse, hematom) kan meldes inn etter diskusjon og avtale med hovedetterforskeren.

12. Tilstrekkelig nyrefunksjon: enten serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN, eller beregnet kreatininclearance (bestemt i henhold til Cockcroft-Gault) ≥ 50 ml/min ved screening er akseptable.
13. QTc-intervall ≤ 480 ms (fortrinnsvis gjennomsnittet fra tredobbelt EKG)
14. Kan ta orale medisiner.
15. Fordi teratogenisiteten til cetuximab ikke er kjent, må pasienten, hvis seksuelt aktiv, være postmenopausal, kirurgisk steril eller bruke effektiv prevensjon (hormonelle eller barrieremetoder). Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før påmelding
16. Villig og i stand til å delta i prøven og overholde alle prøvekrav.
17. Pasienter med en tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerheten eller effektivitetsvurderingen av undersøkelsesmidlet, kan inkluderes etter konsultasjon med hovedetterforskeren.

Ekskluderingskriterier:

Pasienter som oppfyller ett eller flere av følgende kriterier vil ikke være kvalifisert for inkludering i denne studien:

1. Anamnese med grad 3 eller 4 allergisk reaksjon eller intoleranse tilskrevet cetuximab eller panitumumab.
2. Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med kjemisk eller biologisk sammensetning som ligner på cetuximab, eller hvis pasienten hadde rødt kjøttallergi/flåttbitthistorie.
3. Anamnese med en grad 3 eller 4 allergisk reaksjon eller intoleranse tilskrevet encorafenib eller annen BRAF-hemmer (BRAF Expansion Cohort)

1. Tidligere utsatt for ERK1/2-hemmer

2. Enhver kjent symptomatisk hjernemetastaser

   • Merk: Pasienter som tidligere er behandlet eller ubehandlet for denne tilstanden og som er asymptomatiske i fravær av kortikosteroid- og antiepileptisk terapi er tillatt. Kjente hjernemetastaser må være stabile i ≥ 4 uker, med bildediagnostikk (f.eks. magnetisk resonanstomografi [MRI] eller computertomografi [CT]) som ikke viser nåværende bevis på progressive hjernemetastaser ved screening.

3. Kjent leptomeningeal sykdom
4. En historie eller nåværende bevis/risiko for retinal veneokklusjon (RVO) eller sentral serøs retinopati (CSR).
5. Tidligere eller samtidig malignitet innen 3 år etter studiestart, med følgende unntak: adekvat behandlet basal- eller plateepitelhudkreft, overfladisk blærekreft, prostata intraepitelial neoplasma, karsinom in situ i livmorhalsen eller annen ikke-invasiv eller indolent malignitet; andre solide svulster behandlet kurativt uten tegn på tilbakefall i minst 3 år før studiestart.

6. Nedsatt kardiovaskulær funksjon eller klinisk signifikante kardiovaskulære sykdommer, inkludert noen av følgende:

   • Anamnese med akutte koronarsyndromer (inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar bypass-transplantasjon, koronar angioplastikk eller stenting) <12 måneder før screening,
   • Symptomatisk kronisk hjertesvikt (dvs. NYHA klasse 3 eller høyere), historie eller nåværende bevis på klinisk signifikant hjertearytmi og/eller ledningsavvik <6 måneder før screening bortsett fra atrieflimmer og paroksysmal supraventrikulær takykardi,
   • Pasienten har en personlig historie med noen av følgende tilstander: synkope av kardiovaskulær etiologi, ventrikulær arytmi av patologisk opprinnelse (inkludert, men ikke begrenset til, ventrikkeltakykardi og ventrikkelflimmer), eller plutselig hjertestans.
7. Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende økning av systolisk blodtrykk ≥ 170 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≥ 100 mm Hg, til tross for gjeldende behandling;
8. Pasienten har aktiv systemisk bakteriell eller soppinfeksjon (som krever intravenøs (IV) antibiotika og/eller soppdrepende midler ved oppstart av studiebehandling).

9. Deltakere som er positive for HIV er ikke kvalifiserte med mindre de oppfyller alle følgende:

   en. Et stabilt regime av HAART som ikke er kontraindisert b. Ingen krav til samtidige antibiotika eller soppdrepende midler for forebygging av opportunistiske infeksjoner c. Et CD4-tall >250 celler/mcL, og en ikke-detekterbar HIV-viral belastning på standard PCR-baserte tester.

10. Aktiv hepatitt B eller hepatitt C infeksjon

    en. Aktiv HBV er definert som en av følgende:

    • HBsAg(+), HBV DNA >200 IE/ml (36 kopier/ml);

    • HBsAg(+), HBV-DNA ≤200 IE/mL og vedvarende eller intermitterende økning av ALAT/AST og/eller leverbiopsi som viser kronisk hepatitt med moderat eller alvorlig nekroinflammasjon.

    • Merk: Deltakere som er HBsAg(-), HBcAb(+) er kvalifisert og bør overvåkes/behandles i henhold til lokal standard for omsorg.

      b. Aktiv HCV er definert som:

    • HCV antistoff positiv; OG
    • Tilstedeværelse av HCV RNA.
11. Nedsatt gastrointestinal funksjon eller sykdom som signifikant kan endre absorpsjonen av studiemedikamentet (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollerte oppkast, malabsorpsjonssyndrom, tynntarmsreseksjon med redusert intestinal absorpsjon).
12. Enhver annen tilstand som, etter etterforskerens vurdering, ville kontraindisere pasientens deltakelse i den kliniske studien på grunn av sikkerhetshensyn eller overholdelse av kliniske studieprosedyrer.
13. Større operasjon ≤ 6 uker før oppstart av studiemedikamentet eller unnlatelse av å komme seg etter bivirkninger av en slik prosedyre, etter den behandlende utrederens skjønn.
14. Gravide eller ammende (ammende) kvinner, der graviditet er definert som tilstanden til en kvinne etter unnfangelse og frem til svangerskapets avslutning, bekreftet av en positiv hCG-laboratorietest.
15. Medisinske, psykiatriske, kognitive eller andre forhold som kan kompromittere pasientens evne til å forstå pasientinformasjonen, gi informert samtykke, overholde studieprotokollen eller fullføre studien