Открытое исследование фазы 1b уликсертиниба и цетуксимаба или уликсертиниба в комбинации с цетуксимабом и энкорафенибом у пациентов с нерезектабельным или метастатическим колоректальным раком, которые ранее получали терапию, направленную на EGFR или BRAF

Критерии включения:

Пациенты должны соответствовать всем критериям включения, чтобы иметь право на участие:

1. Предоставление подписанного информированного согласия до выполнения любых процедур проверки.

   1. Пациенты, не говорящие по-английски, будут иметь право на участие в процессе информированного согласия с привлечением отдела языковой поддержки MD Anderson (в соответствии с СОП 04_Процесс информированного согласия MD Anderson).
   2. Лица, не способные на основании разумного медицинского заключения понять и оценить характер и последствия участия в этом исследовании, не будут допущены к участию.
2. Возраст ≥ 18 лет на момент информированного согласия.
3. Гистологически (или цитологически) подтвержденный диагноз аденокарциномы толстой или прямой кишки с клиническим подтверждением нерезектабельного и/или метастатического заболевания, которое поддается измерению в соответствии с критериями RECIST1.1.

4. Мутационный статус на момент постановки диагноза колоректального рака на опухолевой ткани или циркулирующей опухолевой ДНК (до любой системной химиотерапии):

   1. Когорта A: KRAS, NRAS, эктодомен EGFR, статус дикого типа BRAF V600E
   2. Когорта расширения BRAF: Должна присутствовать мутация BRAF V600E
5. Предшествующее лечение по крайней мере одной схемой системной химиотерапии по поводу мКРР или рецидив/прогрессирование с развитием нерезектабельного или метастатического заболевания в течение 6 месяцев после адъювантной химиотерапии по поводу резецированного колоректального рака.

6. Предшествующее лечение:

   а. Когорта A: анти-EGFR терапия (цетуксимаб или панитумумаб) в течение не менее 16 недель с полной или частичной реакцией в качестве наилучшего ответа до прогрессирования заболевания. b. Когорта расширения BRAF: терапия BRAF (не включая регорафениб) и терапия против EGFR (цетуксимаб или панитумумаб)

7. Статус производительности ECOG ≤ 1.
8. Пациенты, получавшие химиотерапию, должны были выздороветь (Общие терминологические критерии нежелательных явлений [CTCAE] степень ≤1) от острых эффектов химиотерапии, за исключением остаточной алопеции или периферической нейропатии 2 степени до 1-го дня исследования. Между последней дозой химиотерапии и 1-м днем ​​исследования требуется период вымывания продолжительностью не менее 21 дня (при условии, что пациент не получал лучевую терапию).
9. Пациенты, получавшие лучевую терапию, должны были завершить и полностью оправиться от острых последствий лучевой терапии. Между окончанием лучевой терапии и 1-м днем ​​исследования требуется период вымывания не менее 7 дней.
10. Адекватный гематологический статус: абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л; Гемоглобин (Hgb) ≥ 9 г/дл с трансфузиями или без них; Тромбоциты (ТПЛ) ≥ 100 x 109/л без трансфузий

11. Адекватная функция печени:

    1. АЛТ и АСТ ≤3 × ВГН или ≤5 × ВГН при наличии метастазов в печени
    2. Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН

    я. Примечание. Пациенты с уровнем общего билирубина > 1,5 x ULN будут допущены, если их уровень непрямого билирубина ≤ 1,5 x ULN.

    II. Примечание. Участники с гипербилирубинемией, вызванной непеченочной причиной (например, гемолиз, гематома), могут быть включены после обсуждения и согласования с главным исследователем.

12. Адекватная функция почек: приемлемы либо креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN, либо расчетный клиренс креатинина (определяемый по Кокрофту-Голту) ≥ 50 мл/мин при скрининге.
13. Интервал QTc ≤ 480 мс (предпочтительно среднее из трех повторов ЭКГ)
14. Возможность приема пероральных препаратов.
15. Поскольку тератогенность цетуксимаба неизвестна, пациентка, если она ведет активную половую жизнь, должна быть в постменопаузе, стерильна хирургически или использовать эффективную контрацепцию (гормональные или барьерные методы). Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до включения в исследование.
16. Желание и возможность участвовать в испытании и соблюдение всех требований испытания.
17. Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого агента, могут быть включены после консультации с главным исследователем.

Критерий исключения:

Пациенты, отвечающие одному или нескольким из следующих критериев, не будут допущены к включению в это исследование:

1. В анамнезе аллергическая реакция 3 или 4 степени или непереносимость, связанные с цетуксимабом или панитумумабом.
2. Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями химического или биологического состава, сходными с цетуксимабом, или если у пациента в анамнезе была аллергия на красное мясо/укусы клещей.
3. Аллергическая реакция 3 или 4 степени в анамнезе или непереносимость, связанные с энкорафенибом или другим ингибитором BRAF (группа расширения BRAF)

1. Ранее подвергшийся воздействию ингибитора ERK1/2

2. Любые известные симптоматические метастазы в головной мозг

   • Примечание. Допускаются пациенты, ранее леченные или нелеченные по поводу этого состояния, у которых симптомы отсутствуют при отсутствии кортикостероидной и противоэпилептической терапии. Известные метастазы в головной мозг должны быть стабильными в течение ≥ 4 недель, при этом визуализация (например, магнитно-резонансная томография [МРТ] или компьютерная томография [КТ]) не должна показывать текущих признаков прогрессирования метастазов в головной мозг при скрининге.

3. Известное лептоменингеальное заболевание
4. История или текущие данные/риск окклюзии вен сетчатки (ОКВ) или центральной серозной ретинопатии (ЦСР).
5. Предыдущее или сопутствующее злокачественное новообразование в течение 3 лет после включения в исследование, за следующими исключениями: адекватно леченный базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря, внутриэпителиальное новообразование предстательной железы, карцинома in situ шейки матки или другое неинвазивное или индолентное злокачественное новообразование; другие солидные опухоли лечились радикально без признаков рецидива в течение как минимум 3 лет до включения в исследование.

6. Нарушение сердечно-сосудистой функции или клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания, включая любое из следующего:

   • История острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование, коронарную ангиопластику или стентирование) <12 месяцев до скрининга,
   • Симптоматическая хроническая сердечная недостаточность (т. класс NYHA 3 или выше), история или текущие данные о клинически значимой сердечной аритмии и/или нарушении проводимости <6 месяцев до скрининга, за исключением мерцательной аритмии и пароксизмальной наджелудочковой тахикардии,
   • В анамнезе пациента имеется любое из следующих состояний: обморок сердечно-сосудистой этиологии, желудочковая аритмия патологического происхождения (включая, но не ограничиваясь, желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков) или внезапная остановка сердца.
7. Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как стойкое повышение систолического артериального давления ≥ 170 мм рт. ст. или диастолического артериального давления ≥ 100 мм рт. ст., несмотря на текущую терапию;
8. У пациента имеется активная системная бактериальная или грибковая инфекция (требующая внутривенного (в/в) введения антибиотиков и/или противогрибковых препаратов во время начала исследуемого лечения).

9. Участники с положительным результатом на ВИЧ не имеют права, если они не отвечают всем следующим требованиям:

   а. Стабильный режим ВААРТ, который не противопоказан b. Нет необходимости в одновременном назначении антибиотиков или противогрибковых препаратов для профилактики оппортунистических инфекций c. Количество CD4 > 250 клеток/мкл и неопределяемая вирусная нагрузка ВИЧ в стандартных тестах на основе ПЦР.

10. Активная инфекция гепатита В или гепатита С

    а. Активный HBV определяется как любое из следующего:

    • HBsAg(+), ДНК ВГВ >200 МЕ/мл (36 копий/мл);

    • HBsAg(+), ДНК HBV ≤200 МЕ/мл и стойкое или периодическое повышение АЛТ/АСТ и/или результаты биопсии печени, указывающие на хронический гепатит с умеренным или тяжелым некровоспалительным процессом.

    • Примечание. Участники с HBsAg(-), HBcAb(+) имеют право на участие и должны находиться под наблюдением/лечением в соответствии с местными стандартами медицинской помощи.

      б. Активный ВГС определяется как:

    • положительный результат на антитела к ВГС; И
    • Наличие РНК ВГС.
11. Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или заболевание, которое может значительно изменить всасывание исследуемого препарата (например, язвенные заболевания, неконтролируемая рвота, синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки со снижением всасывания в кишечнике).
12. Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, является противопоказанием для участия пациента в клиническом исследовании из соображений безопасности или соблюдения процедур клинического исследования.
13. Серьезная операция ≤ 6 недель до начала приема исследуемого препарата или невозможность восстановления после побочных эффектов такой процедуры по усмотрению лечащего исследователя.
14. Беременные или кормящие (кормящие) женщины, где беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом на ХГЧ.
15. Медицинские, психиатрические, когнитивные или другие состояния, которые могут поставить под угрозу способность пациента понимать информацию о пациенте, давать информированное согласие, соблюдать протокол исследования или завершить исследование.