Studio di fase 1b in aperto su Ulixertinib e Cetuximab o Ulixertinib in combinazione con Cetuximab ed Encorafenib in pazienti con carcinoma del colon-retto non resecabile o metastatico che hanno ricevuto in precedenza una terapia diretta con EGFR o BRAF

Criterio di inclusione:

I pazienti devono soddisfare tutti i criteri di inclusione per essere idonei:

1. Fornitura del consenso informato firmato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura di screening.

   1. I pazienti che non parlano inglese saranno idonei per la partecipazione con il coinvolgimento del dipartimento di assistenza linguistica MD Anderson nel processo di consenso informato (secondo MD Anderson SOP 04_Informed Consent Process).
   2. Gli individui privi della capacità, sulla base di un ragionevole giudizio medico, di comprendere e apprezzare la natura e le conseguenze della partecipazione a questo studio non saranno idonei alla partecipazione.
2. Età ≥ 18 anni al momento del consenso informato.
3. Diagnosi istologicamente (o citologicamente) confermata di adenocarcinoma del colon o del retto, con conferma clinica di malattia non resecabile e/o metastatica misurabile secondo i criteri RECIST1.1.

4. Stato della mutazione al momento della diagnosi del cancro del colon-retto eseguita su tessuto tumorale o DNA tumorale circolante (prima di qualsiasi chemioterapia sistemica):

   1. Coorte A: KRAS, NRAS, ectodominio EGFR, stato wild-type BRAF V600E
   2. Coorte di espansione BRAF: deve essere presente la mutazione BRAF V600E
5. Trattamento precedente con almeno un regime chemioterapico sistemico per mCRC, o recidiva/progressione con sviluppo di malattia non resecabile o metastatica entro 6 mesi dalla chemioterapia adiuvante per carcinoma del colon-retto resecato.

6. Trattamento precedente con:

   UN. Coorte A: impostazione della terapia anti-EGFR (cetuximab o panitumumab) per almeno 16 settimane con CR o PR come migliore risposta, prima della progressione b. Espansione BRAF Coorte: terapia BRAF (escluso regorafenib) e terapia anti-EGFR (cetuximab o panitumumab)

7. Performance status ECOG ≤ 1.
8. I pazienti che hanno ricevuto la chemioterapia devono essersi ripresi (grado ≤1 dei criteri di terminologia comune per gli eventi avversi [CTCAE]) dagli effetti acuti della chemioterapia, ad eccezione dell'alopecia residua o della neuropatia periferica di grado 2 prima del giorno 1 dello studio. È richiesto un periodo di washout di almeno 21 giorni tra l'ultima dose di chemioterapia e il giorno 1 dello studio (a condizione che il paziente non abbia ricevuto radioterapia).
9. I pazienti che hanno ricevuto la radioterapia devono aver completato e completamente recuperato dagli effetti acuti della radioterapia. È richiesto un periodo di washout di almeno 7 giorni tra la fine della radioterapia e il giorno 1 dello studio.
10. Stato ematologico adeguato: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L; Emoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL con o senza trasfusioni; Piastrine (PLT) ≥ 100 x 109/L senza trasfusioni

11. Funzionalità epatica adeguata:

    1. ALT e AST ≤3 × ULN o ≤5 × ULN in presenza di metastasi epatiche
    2. Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN

    io. Nota: i pazienti con un livello di bilirubina totale > 1,5 x ULN saranno ammessi se il loro livello di bilirubina indiretta è ≤ 1,5 x ULN.

    ii. Nota: i partecipanti con iperbilirubinemia dovuta a cause non epatiche (ad es. emolisi, ematoma) possono essere arruolati previa discussione e accordo con il ricercatore principale.

12. Funzionalità renale adeguata: sono accettabili sia la creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN, sia la clearance della creatinina calcolata (determinata secondo Cockcroft-Gault) ≥ 50 ml/min allo screening.
13. Intervallo QTc ≤ 480 ms (preferibilmente la media da tre ECG)
14. In grado di assumere farmaci per via orale.
15. Poiché la teratogenicità del cetuximab non è nota, la paziente, se sessualmente attiva, deve essere in postmenopausa, chirurgicamente sterile o utilizzare metodi contraccettivi efficaci (metodi ormonali o di barriera). Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento
16. Disposto e in grado di partecipare al processo e soddisfare tutti i requisiti del processo.
17. I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia dell'agente sperimentale possono essere inclusi dopo aver consultato il Principal Investigator.

Criteri di esclusione:

I pazienti che soddisfano uno o più dei seguenti criteri non saranno idonei per l'inclusione in questo studio:

1. Storia di reazione allergica o intollerabilità di grado 3 o 4 attribuita a cetuximab o panitumumab.
2. Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a quelle del cetuximab, o se il paziente aveva una storia di allergia alla carne rossa/morso di zecca.
3. Anamnesi di reazione allergica o intollerabilità di grado 3 o 4 attribuita a encorafenib o altro inibitore di BRAF (BRAF Expansion Cohort)

1. Precedentemente esposto all'inibitore ERK1/2

2. Qualsiasi metastasi cerebrale sintomatica nota

   • Nota: sono ammessi pazienti precedentemente trattati o non trattati per questa condizione che sono asintomatici in assenza di corticosteroidi e terapia antiepilettica. Le metastasi cerebrali note devono essere stabili per ≥ 4 settimane, con immagini (ad esempio, risonanza magnetica [MRI] o tomografia computerizzata [TC]) che non dimostrino alcuna evidenza attuale di metastasi cerebrali progressive allo screening.

3. Malattia leptomeningea nota
4. Una storia o evidenza attuale/rischio di occlusione della vena retinica (RVO) o retinopatia sierosa centrale (CSR).
5. Tumore maligno precedente o concomitante entro 3 anni dall'ingresso nello studio, con le seguenti eccezioni: carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose adeguatamente trattato, carcinoma superficiale della vescica, neoplasia intraepiteliale della prostata, carcinoma in situ della cervice o altro tumore maligno non invasivo o indolente; altri tumori solidi trattati in modo curativo senza evidenza di recidiva per almeno 3 anni prima dell'ingresso nello studio.

6. Funzione cardiovascolare compromessa o malattie cardiovascolari clinicamente significative, incluse le seguenti:

   • Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio, angina instabile, bypass coronarico, angioplastica coronarica o stent) <12 mesi prima dello screening,
   • Insufficienza cardiaca cronica sintomatica (es. classe NYHA 3 o superiore), anamnesi o evidenza attuale di aritmia cardiaca clinicamente significativa e/o anormalità della conduzione <6 mesi prima dello screening eccetto fibrillazione atriale e tachicardia parossistica sopraventricolare,
   • Il paziente ha una storia personale di una qualsiasi delle seguenti condizioni: sincope di eziologia cardiovascolare, aritmia ventricolare di origine patologica (incluse, ma non limitate a, tachicardia ventricolare e fibrillazione ventricolare) o arresto cardiaco improvviso.
7. Ipertensione non controllata definita come aumento persistente della pressione arteriosa sistolica ≥ 170 mmHg o della pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mm Hg, nonostante la terapia in corso;
8. - Il paziente presenta un'infezione batterica o fungina sistemica attiva (che richiede antibiotici e/o antimicotici per via endovenosa (IV) al momento dell'inizio del trattamento in studio).

9. I partecipanti positivi all'HIV non sono idonei a meno che non soddisfino tutti i seguenti requisiti:

   UN. Un regime stabile di HAART non controindicato b. Nessun requisito per antibiotici concomitanti o agenti antimicotici per la prevenzione di infezioni opportunistiche c. Una conta di CD4 >250 cellule/mcL e una carica virale HIV non rilevabile ai test standard basati su PCR.

10. Infezione attiva da epatite B o epatite C

    UN. L'HBV attivo è definito come uno dei seguenti:

    • HBsAg(+), HBV DNA >200 IU/mL (36 copie/mL);

    • HBsAg(+), HBV DNA ≤200 IU/mL e aumento persistente o intermittente di ALT/AST e/o biopsia epatica che mostrano epatite cronica con necroinfiammazione moderata o grave.

    • Nota: i partecipanti che sono HBsAg(-), HBcAb(+) sono idonei e devono essere monitorati/trattati secondo lo standard di cura locale.

      B. L'HCV attivo è definito come:

    • anticorpo anti-HCV positivo; E
    • Presenza di RNA dell'HCV.
11. Funzione gastrointestinale compromessa o malattia che può alterare in modo significativo l'assorbimento del farmaco oggetto dello studio (ad es. malattie ulcerose, vomito incontrollato, sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue con ridotto assorbimento intestinale).
12. Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello Sperimentatore, controindica la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza o rispetto delle procedure dello studio clinico.
13. Intervento chirurgico maggiore ≤ 6 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o mancato recupero dagli effetti collaterali di tale procedura a discrezione dello sperimentatore curante.
14. Donne in gravidanza o in allattamento (in allattamento), dove la gravidanza è definita come lo stato di una femmina dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermata da un test di laboratorio hCG positivo.
15. Condizioni mediche, psichiatriche, cognitive o di altro tipo che possono compromettere la capacità del paziente di comprendere le informazioni del paziente, fornire il consenso informato, rispettare il protocollo dello studio o completare lo studio