以前にEGFRまたはBRAFによる治療を受けた切除不能または転移性結腸直腸がん患者を対象とした、ウリキセルチニブとセツキシマブ、またはウリキセルチニブとセツキシマブおよびエンコラフェニブの併用の非盲検第1b相試験

包含基準:

患者が資格を得るには、次のすべての対象基準を満たしている必要があります。

1. スクリーニング手順が実行される前に、署名されたインフォームド・コンセントが提供されます。

   1. 英語を話さない患者には、MD アンダーソン言語支援部門が関与するインフォームド・コンセントのプロセスに参加する資格があります (MD アンダーソン SOP 04_インフォームド・コンセント・プロセスに従って)。
   2. 合理的な医学的判断に基づいて、この研究への参加の性質と結果を理解し評価する能力を欠いている個人には参加資格がありません。
2. インフォームドコンセント時の年齢 18 歳以上。
3. 組織学的（または細胞学的）に結腸または直腸の腺癌の診断が確認され、RECIST1.1基準に従って測定可能な切除不能および/または転移性疾患が臨床的に確認されている。

4. 腫瘍組織または循環腫瘍 DNA に対して行われた結腸直腸癌診断時の変異状態 (全身化学療法の前):

   1. コホート A: KRAS、NRAS、EGFR 外部ドメイン、BRAF V600E 野生型ステータス
   2. BRAF 拡大コホート: BRAF V600E 変異が存在する必要があります
5. -mCRCに対する少なくとも1つの全身化学療法レジメンによる治療歴、または切除された結腸直腸癌に対する補助化学療法の6か月以内に切除不能または転移性疾患の発症を伴う再発/進行。

6. 以下による事前治療:

   ａ．コホートＡ：抗ＥＧＦＲ療法（セツキシマブまたはパニツムマブ）を少なくとも１６週間設定し、進行前にＣＲまたはＰＲのいずれかを最良の反応とする ｂ． BRAF拡大コホート：BRAF療法（レゴラフェニブを除く）および抗EGFR療法（セツキシマブまたはパニツムマブ）

7. ECOG パフォーマンス ステータス ≤ 1。
8. 化学療法を受けた患者は、研究1日目までに残存脱毛症またはグレード2の末梢神経障害を除き、化学療法の急性効果から回復していなければならない（有害事象の共通用語基準[CTCAE]グレード1以下）。 最後の化学療法の投与と研究の1日目の間には、少なくとも21日間の休薬期間が必要です（患者が放射線療法を受けていない場合）。
9. 放射線療法を受けた患者は、放射線療法の急性影響を完了し、完全に回復している必要があります。 放射線療法の終了と研究の 1 日目の間には、少なくとも 7 日間の休薬期間が必要です。
10. 適切な血液学的状態: 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L;輸血の有無にかかわらず、ヘモグロビン (Hgb) ≥ 9 g/dL。輸血なしの血小板 (PLT) ≥ 100 x 109/L

11. 適切な肝機能:

    1. 肝転移がある場合、ALT および AST ≤3 × ULN、または ≤5 × ULN
    2. 総ビリルビン ≤ 1.5 × ULN

    私。注: 総ビリルビン レベルが 1.5 x ULN を超える患者は、間接ビリルビン レベルが 1.5 x ULN ≤ であれば許可されます。

    ii.注: 肝臓以外の原因 (溶血、血腫など) による高ビリルビン血症の参加者は、主任研究者との話し合いと同意後に登録できます。

12. 適切な腎機能: 血清クレアチニン ≤ 1.5 x ULN、またはスクリーニング時の計算クレアチニン クリアランス (Cockcroft-Gault に従って決定) ≥ 50 mL/min のいずれかが許容されます。
13. QTc 間隔 ≤ 480 ms (できれば 3 回の ECG の平均値)
14. 内服薬の服用が可能です。
15. セツキシマブの催奇形性は不明であるため、性的活動がある場合、患者は閉経後であるか、外科的に無菌であるか、効果的な避妊法（ホルモンまたはバリア法）を使用している必要があります。 妊娠の可能性のある女性患者は、登録前7日以内に血清妊娠検査が陰性でなければなりません
16. 治験に意欲的に参加し、治験のすべての要件に従うことができる。
17. 悪性腫瘍の既往または併発を有し、その自然歴または治療が治験薬の安全性または有効性評価を妨げる可能性がない患者は、主任研究者との相談後に含めることができます。

除外基準:

以下の基準を 1 つ以上満たす患者は、この試験に参加する資格がありません。

1. -セツキシマブまたはパニツムマブに起因するグレード3または4のアレルギー反応または不耐症の病歴。
2. -セツキシマブと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴、または患者に赤肉アレルギー/ダニ刺されの病歴がある場合。
3. -エンコラフェニブまたは他のBRAF阻害剤（BRAF拡大コホート）に起因するグレード3または4のアレルギー反応または不耐症の病歴

1. 以前にERK1/2阻害剤に曝露されたことがある

2. 既知の症候性脳転移

   • 注: この症状の治療歴がある患者または未治療の患者で、コルチコステロイドおよび抗てんかん療法が存在しない場合に無症状の患者は許可されます。 既知の脳転移は 4 週間以上安定しており、スクリーニング時に進行性脳転移の証拠が現在のところ画像検査（磁気共鳴画像法 [MRI] またはコンピューター断層撮影法 [CT] など）で証明されていないことが必要です。

3. 既知の軟髄膜疾患
4. 網膜静脈閉塞症（RVO）または中心性漿液性網膜症（CSR）の病歴または現在の証拠/リスク。
5. -治験登録後3年以内の悪性腫瘍の既往または同時進行。ただし、以下の例外を除く：適切に治療された基底細胞または扁平上皮皮膚癌、表在性膀胱癌、前立腺上皮内腫瘍、子宮頸部上皮内癌、またはその他の非浸潤性または緩徐進行性悪性腫瘍。他の固形腫瘍は、研究参加前の少なくとも3年間再発の証拠なく治癒治療を受けている。

6. 以下のいずれかを含む心血管機能障害または臨床的に重大な心血管疾患：

   • -スクリーニング前12か月以内の急性冠症候群（心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈バイパス術、冠動脈形成術、またはステント留置術を含む）の病歴、
   • 症候性慢性心不全（すなわち、 NYHAクラス3以上）、心房細動および発作性上室性頻拍を除く、スクリーニング前の6か月未満の臨床的に重大な不整脈および/または伝導異常の病歴または現在の証拠、
   • 患者は以下のいずれかの病歴を有している：心血管病因による失神、病理学的原因の心室不整脈（心室頻拍および心室細動を含むがこれらに限定されない）、または突然の心停止。
7. コントロールされていない高血圧は、現在の治療にもかかわらず、収縮期血圧 ≥ 170 mmHg または拡張期血圧 ≥ 100 mmHg の持続的な上昇として定義されます。
8. 患者は活動性の全身性細菌感染症または真菌感染症を患っている（研究治療の開始時に抗生物質および/または抗真菌薬の静脈内（IV）投与が必要）。

9. HIV 陽性の参加者は、以下のすべてを満たさない限り参加資格がありません。

   ａ．禁忌ではない安定したＨＡＡＲＴレジメン ｂ． 日和見感染症の予防のために抗生物質や抗真菌剤を併用する必要がない。 ｃ． CD4 数 > 250 細胞/mcL、および標準的な PCR ベースの検査では HIV ウイルス量が検出不能。

10. 活動性B型肝炎またはC型肝炎感染

    ａ．活動性 HBV は次のいずれかとして定義されます。

    • HBsAg(+)、HBV DNA >200 IU/mL (36 コピー/mL)。

    • HBsAg(+)、HBV DNA ≤200 IU/mL、ALT/AST の持続的または断続的な上昇、および/または中等度または重度の壊死性炎症を伴う慢性肝炎を示す肝生検。

    • 注: HBsAg(-)、HBcAb(+) の参加者は対象となり、地域の標準治療に従って監視/治療を受ける必要があります。

      b.活動性 HCV は次のように定義されます。

    • HCV抗体陽性。そして
    • HCV RNA の存在。
11. -治験薬の吸収を著しく変化させる可能性のある胃腸機能障害または疾患（例、潰瘍性疾患、制御不能な嘔吐、吸収不良症候群、腸吸収低下を伴う小腸切除）。
12. 治験責任医師の判断により、安全性への懸念または臨床研究手順の順守により、患者の臨床研究への参加が禁忌となるその他の状態。
13. -治験薬開始前6週間以内の大手術、または治療研究者の裁量によるそのような手術の副作用から回復できなかった。
14. 妊娠中または授乳中（授乳中）の女性。妊娠とは、妊娠後、hCG 検査で陽性が確認される妊娠終了までの女性の状態と定義されます。
15. 患者の情報を理解する、インフォームドコンセントを与える、研究プロトコールに従う、または研究を完了する能力を損なう可能性のある医学的、精神医学的、認知的またはその他の症状