Avoin vaiheen 1b tutkimus uliksertinibistä ja setuksimabista tai uliksertinibistä yhdistelmänä setuksimabin ja encorafenibin kanssa potilailla, joilla on ei-leikkauskelvoton tai metastaattinen paksusuolen syöpä, jotka ovat aiemmin saaneet EGFR- tai BRAF-ohjattua hoitoa

Sisällyttämiskriteerit:

Potilaiden on täytettävä kaikki sisällyttämiskriteerit ollakseen kelvollisia:

1. Allekirjoitetun tietoisen suostumuksen antaminen ennen seulontatoimenpiteiden suorittamista.

   1. Ei-englanninkieliset potilaat voivat osallistua MD Anderson Language Assistance -osaston osallistumiseen tietoisen suostumuksen prosessiin (MD Anderson SOP 04_Informed Consent Process -prosessin mukaisesti).
   2. Henkilöt, joilla ei ole kohtuullisen lääketieteellisen arvion perusteella kykyä ymmärtää ja arvostaa tähän tutkimukseen osallistumisen luonnetta ja seurauksia, eivät voi osallistua.
2. Ikä ≥ 18 vuotta tietoisen suostumuksen ajankohtana.
3. Histologisesti (tai sytologisesti) vahvistettu paksu- tai peräsuolen adenokarsinooman diagnoosi, jossa kliininen vahvistus ei-leikkauskelvottomasta ja/tai metastaattisesta taudista, joka on mitattavissa RECIST1.1-kriteerien mukaan.

4. Mutaatiotila kasvainkudokselle tai kiertävälle kasvain-DNA:lle suoritetun paksusuolensyövän diagnoosin aikana (ennen systeemistä kemoterapiaa):

   1. Kohortti A: KRAS, NRAS, EGFR-ektodomeeni, BRAF V600E villityypin tila
   2. BRAF-laajennuskohortti: BRAF V600E -mutaatio on oltava läsnä
5. Aiempi hoito vähintään yhdellä systeemisellä kemoterapia-ohjelmalla mCRC:n hoitoon tai uusiutuminen/eteneminen, johon liittyy ei-leikkauskelvottomien tai metastaattisten sairauksien kehittyminen 6 kuukauden sisällä resektoidun paksusuolensyövän adjuvanttikemoterapiasta.

6. Aikaisempi hoito:

   a. Kohortti A: anti-EGFR-hoito (setuksimabi tai panitumumabi) vähintään 16 viikon ajan joko CR tai PR parhaana vasteena ennen etenemistä b. BRAF-laajennuskohortti: BRAF-hoito (ei sisällä regorafenibia) ja anti-EGFR-hoito (setuksimabi tai panitumumabi)

7. ECOG-suorituskykytila ​​≤ 1.
8. Kemoterapiaa saaneiden potilaiden on oltava toipuneet (Haittatapahtumien yleiset terminologiakriteerit [CTCAE] Grade ≤1) kemoterapian akuuteista vaikutuksista lukuun ottamatta jäännösalopesiaa tai asteen 2 perifeeristä neuropatiaa ennen tutkimuspäivää 1. Viimeisen kemoterapiaannoksen ja tutkimuspäivän 1 välillä vaaditaan vähintään 21 päivän huuhtoutumisaika (edellyttäen, että potilas ei saanut sädehoitoa).
9. Potilaiden, jotka ovat saaneet sädehoitoa, on oltava suoritettu loppuun ja täysin toipuneet sädehoidon akuuteista vaikutuksista. Vähintään 7 päivän huuhtoutumisjakso vaaditaan sädehoidon päättymisen ja tutkimuspäivän 1 välillä.
10. Riittävä hematologinen tila: Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; Hemoglobiini (Hgb) ≥ 9 g/dl verensiirron kanssa tai ilman; Verihiutaleet (PLT) ≥ 100 x 109/l ilman verensiirtoja

11. Riittävä maksan toiminta:

    1. ALAT ja ASAT ≤3 × ULN tai ≤5 × ULN maksametastaasien läsnä ollessa
    2. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN

    i. Huomautus: Potilaat, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 x ULN, sallitaan, jos heidän epäsuora bilirubiinitasonsa on ≤ 1,5 x ULN.

    ii. Huomautus: Osallistujat, joilla on ei-maksaperäinen syy (esim. hemolyysi, hematooma) johtuva hyperbilirubinemia, voidaan ottaa mukaan keskusteluun ja päätutkijan kanssa sovittuaan.

12. Riittävä munuaisten toiminta: joko seerumin kreatiniiniarvo ≤ 1,5 x ULN tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (määritetty Cockcroft-Gaultin mukaan) ≥ 50 ml/min seulonnassa hyväksytään.
13. QTc-aika ≤ 480 ms (mieluiten kolmen EKG:n keskiarvo)
14. Pystyy ottamaan suun kautta otettavia lääkkeitä.
15. Koska setuksimabin teratogeenisuutta ei tunneta, potilaan, jos hän on seksuaalisesti aktiivinen, on oltava postmenopausaalinen, kirurgisesti steriili tai käytettävä tehokasta ehkäisyä (hormonaalisia tai estemenetelmiä). Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän sisällä ennen ilmoittautumista
16. Halukas ja kykenevä osallistumaan kokeeseen ja täyttämään kaikki kokeiluvaatimukset.
17. Potilaat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja joiden luonnollinen historia tai hoito ei voi vaikuttaa tutkittavan aineen turvallisuuden tai tehon arviointiin, voidaan ottaa mukaan päätutkijan kanssa kuultuaan.

Poissulkemiskriteerit:

Potilaita, jotka täyttävät yhden tai useamman seuraavista kriteereistä, ei voida ottaa mukaan tähän tutkimukseen:

1. Aiempi asteen 3 tai 4 allerginen reaktio tai sietämättömyys, joka johtuu setuksimabista tai panitumumabista.
2. Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joiden kemiallinen tai biologinen koostumus on samanlainen kuin setuksimabin, tai jos potilaalla on ollut punaisen lihan allergiaa tai punkin puremista.
3. Enkorafenibin tai muun BRAF-estäjän aiheuttama 3. tai 4. asteen allerginen reaktio tai sietämättömyys (BRAF Expansion Cohort)

1. Aiemmin altistettu ERK1/2-estäjille

2. Mikä tahansa tunnettu oireinen aivometastaasi

   • Huomautus: Potilaat, joita on aiemmin hoidettu tähän sairauteen tai joita ei ole hoidettu ja jotka ovat oireettomia ilman kortikosteroidi- ja epilepsiahoitoa, ovat sallittuja. Tunnettujen aivometastaasien on oltava stabiileja ≥ 4 viikkoa, ja kuvantaminen (esim. magneettikuvaus [MRI] tai tietokonetomografia [CT]) ei osoita nykyistä näyttöä etenevistä aivometastaaseista seulonnassa.

3. Tunnettu leptomeningeaalinen sairaus
4. Verkkokalvon laskimotukoksen (RVO) tai sentraalisen seroosin retinopatian (CSR) historia tai nykyinen näyttö/riski.
5. Aiempi tai samanaikainen pahanlaatuisuus 3 vuoden sisällä tutkimukseen osallistumisesta, lukuun ottamatta seuraavia poikkeuksia: asianmukaisesti hoidettu tyvi- tai levyepiteelisyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä, eturauhasen epiteliaalinen kasvain, kohdunkaulan in situ karsinooma tai muu ei-invasiivinen tai indolentti pahanlaatuinen syöpä; muut kiinteät kasvaimet, joita hoidettiin parantavasti ilman merkkejä uusiutumisesta vähintään 3 vuoden ajan ennen tutkimukseen tuloa.

6. Sydän- ja verisuonijärjestelmän vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävät sydän- ja verisuonisairaudet, mukaan lukien jokin seuraavista:

   • Aiemmat akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus, sepelvaltimon angioplastia tai stentointi) < 12 kuukautta ennen seulontaa,
   • Oireinen krooninen sydämen vajaatoiminta (esim. NYHA luokka 3 tai korkeampi), historia tai nykyinen näyttö kliinisesti merkittävästä sydämen rytmihäiriöstä ja/tai johtumishäiriöstä alle 6 kuukautta ennen seulontaa, paitsi eteisvärinä ja kohtauksellinen supraventrikulaarinen takykardia,
   • Potilaalla on ollut jokin seuraavista tiloista: sydän- ja verisuoniperäinen pyörtyminen, patologista alkuperää oleva kammiorytmi (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kammiotakykardia ja kammiovärinä) tai äkillinen sydämenpysähdys.
7. Hallitsematon hypertensio määritellään jatkuvaksi systolisen verenpaineen nousuksi ≥ 170 mmHg tai diastoliseksi verenpaineeksi ≥ 100 mmHg nykyisestä hoidosta huolimatta;
8. Potilaalla on aktiivinen systeeminen bakteeri- tai sieni-infektio (vaatii suonensisäisiä (IV) antibiootteja ja/tai sienilääkkeitä tutkimushoidon aloittamisen aikana.

9. HIV-positiiviset osallistujat eivät kelpaa, elleivät he täytä kaikkia seuraavia:

   a. Vakaa HAART-hoito, joka ei ole vasta-aiheinen b. Opportunististen infektioiden ehkäisyyn ei vaadita samanaikaisia ​​antibiootteja tai sienilääkkeitä c. CD4-määrä > 250 solua/mcL ja havaitsematon HIV-viruskuorma tavallisilla PCR-pohjaisilla testeillä.

10. Aktiivinen hepatiitti B- tai hepatiitti C -infektio

    a. Aktiivinen HBV määritellään joksikin seuraavista:

    • HBsAg(+), HBV DNA > 200 IU/ml (36 kopiota/ml);

    • HBsAg(+), HBV DNA ≤200 IU/ml ja jatkuva tai ajoittainen ALT/AST-arvon nousu ja/tai maksabiopsia, joka osoittaa kroonista hepatiittia, johon liittyy kohtalainen tai vaikea nekrotulehdus.

    • Huomautus: Osallistujat, joilla on HBsAg(-), HBcAb(+), ovat kelpoisia, ja heitä tulee tarkkailla/hoitella paikallisten hoitostandardien mukaisesti.

      b. Aktiivinen HCV määritellään seuraavasti:

    • HCV-vasta-ainepositiivinen; JA
    • HCV RNA:n läsnäolo.
11. Maha-suolikanavan toiminnan heikkeneminen tai sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa tutkimuslääkkeen imeytymistä (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon oksentelu, imeytymishäiriö, ohutsuolen resektio ja heikentynyt imeytyminen suolistosta).
12. Mikä tahansa muu tila, joka tutkijan arvion mukaan olisi vasta-aiheinen potilaan osallistumiselle kliiniseen tutkimukseen turvallisuussyistä tai kliinisten tutkimusmenettelyjen noudattamisen vuoksi.
13. Suuri leikkaus ≤ 6 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai kyvyttömyys toipua tällaisen toimenpiteen sivuvaikutuksista hoitavan tutkijan harkinnan mukaan.
14. Raskaana olevat tai imettävät (imettävät) naiset, joissa raskaus määritellään naisen tilaksi hedelmöittymisen jälkeen ja tiineyden päättymiseen asti, vahvistettu positiivisella hCG-laboratoriotestillä.
15. Lääketieteelliset, psykiatriset, kognitiiviset tai muut sairaudet, jotka voivat vaarantaa potilaan kyvyn ymmärtää potilastietoja, antaa tietoon perustuvan suostumuksen, noudattaa tutkimussuunnitelmaa tai suorittaa tutkimuksen loppuun