Étude ouverte de phase 1b sur l'ulixertinib et le cetuximab ou l'ulixertinib en association avec le cetuximab et l'encorafenib chez des patients atteints d'un cancer colorectal non résécable ou métastatique ayant déjà reçu un traitement dirigé par l'EGFR ou le BRAF

Critère d'intégration:

Les patients doivent répondre à tous les critères d'inclusion pour être éligibles :

1. Fourniture d'un consentement éclairé signé avant toute procédure de dépistage en cours.

   1. Les patients non anglophones seront éligibles pour participer avec l'implication du département d'assistance linguistique de MD Anderson dans le processus de consentement éclairé (selon MD Anderson SOP 04_Informed Consent Process).
   2. Les personnes qui n'ont pas la capacité, sur la base d'un jugement médical raisonnable, de comprendre et d'apprécier la nature et les conséquences de la participation à cette étude ne seront pas éligibles à la participation.
2. Âge ≥ 18 ans au moment du consentement éclairé.
3. Diagnostic confirmé histologiquement (ou cytologiquement) d'adénocarcinome du côlon ou du rectum, avec confirmation clinique d'une maladie non résécable et/ou métastatique mesurable selon les critères RECIST1.1.

4. Statut de mutation au moment du diagnostic de cancer colorectal réalisé sur tissu tumoral ou ADN tumoral circulant (avant toute chimiothérapie systémique) :

   1. Cohorte A : KRAS, NRAS, ectodomaine EGFR, statut de type sauvage BRAF V600E
   2. Cohorte d'expansion BRAF : la mutation BRAF V600E doit être présente
5. Traitement antérieur avec au moins un schéma de chimiothérapie systémique pour le mCRC, ou récidive/progression avec développement d'une maladie non résécable ou métastatique dans les 6 mois suivant la chimiothérapie adjuvante pour le cancer colorectal réséqué.

6. Traitement préalable avec :

   un. Cohorte A : thérapie anti-EGFR (cetuximab ou panitumumab) pendant au moins 16 semaines avec une RC ou une RP comme meilleure réponse, avant la progression b. Cohorte d'expansion de BRAF : thérapie BRAF (hors régorafénib) et thérapie anti-EGFR (cétuximab ou panitumumab)

7. Statut de performance ECOG ≤ 1.
8. Les patients qui ont reçu une chimiothérapie doivent avoir récupéré (Critères de terminologie communs pour les événements indésirables [CTCAE] Grade ≤ 1) des effets aigus de la chimiothérapie, à l'exception de l'alopécie résiduelle ou de la neuropathie périphérique de grade 2 avant le jour 1 de l'étude. Une période de sevrage d'au moins 21 jours est nécessaire entre la dernière dose de chimiothérapie et le jour 1 de l'étude (à condition que le patient n'ait pas reçu de radiothérapie).
9. Les patients qui ont reçu une radiothérapie doivent avoir terminé et complètement récupéré des effets aigus de la radiothérapie. Une période de sevrage d'au moins 7 jours est nécessaire entre la fin de la radiothérapie et le jour 1 de l'étude.
10. Statut hématologique adéquat : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L ; Hémoglobine (Hb) ≥ 9 g/dL avec ou sans transfusion ; Plaquettes (PLT) ≥ 100 x 109/L sans transfusions

11. Fonction hépatique adéquate :

    1. ALT et AST ≤ 3 × LSN, ou ≤ 5 × LSN en présence de métastases hépatiques
    2. Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN

    je. Remarque : Les patients qui ont un taux de bilirubine totale > 1,5 x LSN seront autorisés si leur taux de bilirubine indirecte est ≤ 1,5 x LSN.

    ii. Remarque : Les participants atteints d'hyperbilirubinémie due à une cause non hépatique (par exemple, hémolyse, hématome) peuvent être recrutés après discussion et accord avec l'investigateur principal.

12. Fonction rénale adéquate : soit la créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN, soit la clairance de la créatinine calculée (déterminée selon Cockcroft-Gault) ≥ 50 ml/min au moment du dépistage sont acceptables.
13. Intervalle QTc ≤ 480 ms (de préférence la moyenne des ECG en triple)
14. Capable de prendre des médicaments par voie orale.
15. Étant donné que la tératogénicité du cetuximab n'est pas connue, la patiente, si elle est sexuellement active, doit être ménopausée, stérile chirurgicalement ou utiliser une contraception efficace (méthodes hormonales ou de barrière). Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant l'inscription
16. Volonté et capable de participer à l'essai et de se conformer à toutes les exigences de l'essai.
17. Les patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité de l'agent expérimental peuvent être inclus après consultation avec l'investigateur principal.

Critère d'exclusion:

Les patients qui remplissent un ou plusieurs des critères suivants ne seront pas éligibles pour être inclus dans cet essai :

1. Antécédents de réaction allergique de grade 3 ou 4 ou d'intolérance attribuée au cétuximab ou au panitumumab.
2. Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaires à ceux du cetuximab, ou si le patient avait des antécédents d'allergie à la viande rouge/de morsure de tique.
3. Antécédents de réaction allergique ou d'intolérance de grade 3 ou 4 attribuée à l'encorafenib ou à un autre inhibiteur de BRAF (BRAF Expansion Cohort)

1. Précédemment exposé à l'inhibiteur ERK1/2

2. Toute métastase cérébrale symptomatique connue

   • Remarque : Les patients précédemment traités ou non traités pour cette affection qui sont asymptomatiques en l'absence de corticothérapie et de traitement antiépileptique sont autorisés. Les métastases cérébrales connues doivent être stables pendant ≥ 4 semaines, avec une imagerie (par exemple, imagerie par résonance magnétique [IRM] ou tomodensitométrie [TDM]) ne démontrant aucune preuve actuelle de métastases cérébrales progressives lors du dépistage.

3. Maladie leptoméningée connue
4. Antécédents ou preuves actuelles/risque d'occlusion de la veine rétinienne (RVO) ou de rétinopathie séreuse centrale (CSR).
5. Malignité antérieure ou concomitante dans les 3 ans suivant l'entrée à l'étude, avec les exceptions suivantes : cancer basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, cancer superficiel de la vessie, néoplasme intraépithélial de la prostate, carcinome in situ du col de l'utérus ou autre tumeur maligne non invasive ou indolente ; autres tumeurs solides traitées de manière curative sans signe de récidive pendant au moins 3 ans avant l'entrée à l'étude.

6. Altération de la fonction cardiovasculaire ou maladies cardiovasculaires cliniquement significatives, y compris l'un des éléments suivants :

   • Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde, angor instable, pontage aortocoronarien, angioplastie coronarienne ou pose de stent) <12 mois avant le dépistage,
   • Insuffisance cardiaque chronique symptomatique (c.-à-d. Classe NYHA 3 ou supérieure), antécédent ou preuve actuelle d'arythmie cardiaque cliniquement significative et/ou d'anomalie de la conduction < 6 mois avant le dépistage, à l'exception de la fibrillation auriculaire et de la tachycardie supraventriculaire paroxystique,
   • Le patient a des antécédents personnels de l'une des conditions suivantes : syncope d'étiologie cardiovasculaire, arythmie ventriculaire d'origine pathologique (y compris, mais sans s'y limiter, tachycardie ventriculaire et fibrillation ventriculaire) ou arrêt cardiaque soudain.
7. Hypertension non contrôlée définie comme une élévation persistante de la pression artérielle systolique ≥ 170 mmHg ou de la pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg, malgré le traitement en cours ;
8. Le patient a une infection bactérienne ou fongique systémique active (nécessitant des antibiotiques intraveineux (IV) et/ou des antifongiques au moment du début du traitement de l'étude).

9. Les participants séropositifs pour le VIH ne sont pas éligibles à moins qu'ils ne remplissent toutes les conditions suivantes :

   un. Un régime stable de HAART qui n'est pas contre-indiqué b. Aucune exigence d'antibiotiques ou d'agents antifongiques concomitants pour la prévention des infections opportunistes c. Un nombre de CD4> 250 cellules / mcL et une charge virale VIH indétectable sur les tests standard basés sur la PCR.

10. Infection active par l'hépatite B ou l'hépatite C

    un. Le VHB actif est défini comme l'un des éléments suivants :

    • HBsAg(+), ADN VHB > 200 UI/mL (36 copies/mL) ;

    • AgHBs(+), ADN du VHB ≤ 200 UI/mL et élévation persistante ou intermittente de l'ALT/AST et/ou biopsie hépatique montrant une hépatite chronique avec nécroinflammation modérée ou sévère.

    • Remarque : Les participants qui sont HBsAg(-), HBcAb(+) sont éligibles et doivent être surveillés/traités conformément aux normes de soins locales.

      b. Le VHC actif est défini comme :

    • Anti-VHC positif ; ET
    • Présence d'ARN du VHC.
11. Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie pouvant altérer de manière significative l'absorption du médicament à l'étude (par exemple, maladies ulcéreuses, vomissements incontrôlés, syndrome de malabsorption, résection de l'intestin grêle avec diminution de l'absorption intestinale).
12. Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indiquerait la participation du patient à l'étude clinique en raison de problèmes de sécurité ou de conformité aux procédures de l'étude clinique.
13. Chirurgie majeure ≤ 6 semaines avant le début du médicament à l'étude ou incapacité à se remettre des effets secondaires d'une telle procédure à la discrétion de l'investigateur traitant.
14. Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes), où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire hCG positif.
15. Conditions médicales, psychiatriques, cognitives ou autres pouvant compromettre la capacité du patient à comprendre les informations du patient, à donner son consentement éclairé, à se conformer au protocole de l'étude ou à terminer l'étude