Venetoclax-Navitoclax se záchrannou terapií na bázi kladribinu u pacientů s relapsující/refrakterní akutní myeloidní leukémií

Kritéria pro zařazení:

1. Muži nebo ženy starší 18 let.
2. Pacienti musí mít diagnózu morfologicky zdokumentované AML nebo sekundární AML z předchozích stavů, jako je myelodysplastický syndrom (MDS), myeloproliferativní novotvar (MPN), MDS/MPN, chronická myelomonocytární leukémie (CMML) nebo AML související s léčbou (t-AML). podle kritérií Světové zdravotnické organizace (WHO).
3. Relaps nebo refrakterní na alespoň jednu předchozí linii terapie.
4. Předchozí terapie venetoklaxem.

5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG):

   1. 0-3 pro rameno A (tj. základní rameno kladribinu s nízkou dávkou cytarabinu).
   2. 0-2 pro rameno B (tj. rameno páteře CLAG-M).

6. Ejekční frakce levé komory (LVEF):

   1. LVEF ≥35 % pro rameno A (tj. hlavní rameno kladribinu s nízkou dávkou cytarabinu).
   2. LVEF ≥45 % pro rameno B (tj. rameno páteře CLAG-M).

7. Clearance kreatininu (clearance kreatininu) vypočtená podle Cockroft-Gaultova vzorce:

   1. CrCl ≥ 30 ml/min pro rameno A (tj. hlavní rameno kladribinu s nízkou dávkou cytarabinu).
   2. CrCl ≥ 40 ml/min pro rameno B (tj. rameno páteře CLAG-M).

8. Klinické laboratorní hodnoty v rámci následujících parametrů:

   1. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × institucionální horní hranice normálu (ULN), pokud nelze přičíst základní leukémii. Pacient s celkovým bilirubinem > 1,5 × ústavní ULN může být zařazen, pokud přímý bilirubin ≤ 1,5 × ústavní ULN přímého bilirubinu.
   2. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 × institucionální ULN, pokud nelze přičíst základní leukémii.
   3. Počet bílých krvinek (WBC) < 25 000/µl před 1. cyklem, 1. dnem terapie (Poznámka: Ke splnění tohoto kritéria lze použít hydroxymočovinu, cytarabin nebo leukaferézu.)
   4. Počet krevních destiček alespoň 20 000/µl před cyklem 1, dnem 1 terapie (Poznámka: Ke splnění tohoto kritéria lze použít transfuzi krevních destiček.)

9. Ženské subjekty, které:

   1. jsou postmenopauzální alespoň jeden rok před screeningovou návštěvou, NEBO
   2. jsou chirurgicky sterilní, NEBO
   3. Pokud jsou ve fertilním věku:

   i. Souhlasíte s tím, že budete praktikovat jednu vysoce účinnou metodu a jednu další účinnou (bariérovou) metodu antikoncepce současně, a to od okamžiku podpisu informovaného souhlasu do čtyř měsíců po poslední dávce studovaného léku (neměly by se používat ženské a mužské kondomy společně), NEBO ii. Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (periodická abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody], vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce).

10. Muži, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav po vazektomii), kteří:

    1. souhlasit s používáním účinné bariérové ​​antikoncepce během celého období léčby ve studii od podepsání informovaného souhlasu až po čtyři měsíce po poslední dávce studovaného léku (ženské a mužské kondomy by se neměly používat společně), NEBO
    2. Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (periodická abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody pro partnerku] vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce.)
11. Schopnost porozumět písemnému informovanému souhlasu a ochota jej podepsat.

Kritéria vyloučení:

1. Akutní promyelocytární leukémie.
2. Předchozí léčba inhibitorem B-buněčného lymfomu-extra large (BCL-XL).
3. Léčba systémovou antineoplastickou terapií během 14 dnů nebo pěti poločasů od poslední dávky – podle toho, co nastane dříve – před 1. cyklem, 1. dnem léčby. Radiace během 14 dnů před 1. cyklem, 1. dnem terapie. Použití hydroxymočoviny/cytarabinu pro leukoredukci je povoleno.
4. Transplantace hematopoetických kmenových buněk (HCT) nebo terapie T-buňkami chimérického antigenního receptoru (CAR-T buňky) do 60 dnů od zařazení
5. Současná systémová léčba silnými nebo středně silnými induktory cytochromu P4503A (CYP3A) během 7 dnů před 1. cyklem, 1. dnem léčby.
6. Přítomnost jiné aktivní malignity vyžadující systémovou léčbu během posledních 12 měsíců, s výjimkou lokalizovaných nádorů, které byly adekvátně léčeny.

7. Známí HIV pozitivní pacienti, kteří nesplňují následující kritéria:

   1. Počet shluků diferenciace (CD) 4 > 350 buněk/mm^3.
   2. Nedetekovatelná virová nálož.
   3. Udržováno na moderních terapeutických režimech využívajících neCYP-interaktivní látky.
   4. Žádná historie oportunních infekcí definujících AIDS.
8. Známá séropozitivní nebo aktivní infekce hepatitidy C s povrchovým antigenem hepatitidy B. Poznámka: Pacienti, kteří mají izolovanou pozitivní jádrovou protilátku proti hepatitidě B (tj. s negativním povrchovým antigenem hepatitidy B a negativní povrchovou protilátkou proti hepatitidě B), musí mít nedetekovatelnou virovou zátěž hepatitidy B. Pacienti, kteří mají pozitivní protilátky proti hepatitidě C, mohou být zahrnuti, pokud mají nedetekovatelnou virovou nálož hepatitidy C.
9. Ženy, které jsou kojící a kojící nebo ve fertilním věku, které mají pozitivní sérový test během screeningu.
10. Ženské subjekty, které mají v úmyslu darovat vajíčka (vajíčka) v průběhu studie nebo čtyři měsíce po obdržení poslední dávky studovaného léku (léků).
11. Muži, kteří mají v úmyslu darovat sperma v průběhu této studie nebo čtyři měsíce po obdržení poslední dávky studovaného léku (léků).
12. Konzumoval grapefruit, grapefruitové produkty, sevillské pomeranče (včetně marmelády obsahující sevillské pomeranče) nebo hvězdicové ovoce od tří dnů před 1. cyklem, 1. dne až po celou dobu studie.