Venetoclax-Navitoclaks z terapią ratunkową opartą na kladrybinie u pacjentów z nawrotową/oporną na leczenie ostrą białaczką szpikową

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyźni i kobiety w wieku 18 lat lub starsi.
2. U pacjentów musi być rozpoznana morfologicznie udokumentowana AML lub wtórna AML wynikająca z wcześniejszych schorzeń, takich jak zespół mielodysplastyczny (MDS), nowotwór mieloproliferacyjny (MPN), MDS/MPN, przewlekła białaczka szpikowa (CMML) lub AML związana z leczeniem (t-AML). zgodnie z kryteriami Światowej Organizacji Zdrowia (WHO).
3. Nawrót lub oporność na co najmniej jedną wcześniejszą linię leczenia.
4. Poprzednia terapia wenetoklaksem.

5. Stan wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG):

   1. 0-3 dla ramienia A (tj. ramienia szkieletowego z małą dawką kladrybiny cytarabiny).
   2. 0-2 dla ramienia B (tj. ramienia szkieletowego CLAG-M).

6. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF):

   1. LVEF ≥35% dla ramienia A (tj. szkieletowego ramienia kladrybiny z małą dawką cytarabiny).
   2. LVEF ≥45% dla ramienia B (tj. ramienia szkieletowego CLAG-M).

7. Klirens kreatyniny (klirens kreatyniny) obliczony ze wzoru Cockrofta-Gaulta, wynoszący:

   1. CrCl ≥ 30 ml/min dla ramienia A (tj. ramienia szkieletowego z małą dawką kladrybiny cytarabiny).
   2. CrCl ≥ 40 ml/min dla ramienia B (tj. ramienia szkieletowego CLAG-M).

8. Kliniczne wartości laboratoryjne w zakresie następujących parametrów:

   1. Całkowita bilirubina ≤ 1,5 × instytucjonalna górna granica normy (GGN), chyba że można ją przypisać białaczce podstawowej. Pacjent z bilirubiną całkowitą > 1,5 × GGN w placówce może zostać włączony, jeśli bilirubina bezpośrednia w placówce wynosi ≤ 1,5 × GGN w placówce bilirubiny bezpośredniej.
   2. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 3 × GGN instytucji, chyba że można je przypisać białaczce podstawowej.
   3. Liczba białych krwinek (WBC) < 25 000/µl przed cyklem 1, pierwszym dniem terapii (Uwaga: aby spełnić to kryterium, można zastosować hydroksymocznik, cytarabinę lub leukaferezę).
   4. Liczba płytek krwi co najmniej 20 000/µl przed 1. cyklem, 1. dniem terapii (Uwaga: aby spełnić to kryterium, można zastosować transfuzję płytek krwi).

9. Kobiety, które:

   1. Są po menopauzie przez co najmniej rok przed wizytą przesiewową, LUB
   2. Są chirurgicznie sterylne, LUB
   3. Jeśli są w wieku rozrodczym:

   I. Wyrażam zgodę na jednoczesne stosowanie jednej wysoce skutecznej metody i jednej dodatkowej skutecznej (barierowej) metody antykoncepcji od chwili podpisania świadomej zgody przez okres czterech miesięcy od ostatniej dawki badanego leku (nie należy stosować prezerwatyw dla kobiet i mężczyzn razem), LUB ii. Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwyczajowym stylem życia osoby badanej. (okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, poowulacyjna], odstawienie, wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji).

10. Mężczyźni, nawet poddawani sterylizacji chirurgicznej (tj. stan po wazektomii), którzy:

    1. Wyrażam zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji mechanicznej przez cały okres leczenia objętego badaniem, od chwili podpisania świadomej zgody, aż do czterech miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (nie należy stosować jednocześnie prezerwatyw dla kobiet i mężczyzn), LUB
    2. Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwyczajowym stylem życia osoby badanej. (okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne u partnerki] odstawienie leku, wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji).
11. Umiejętność zrozumienia pisemnego dokumentu świadomej zgody i chęć jego podpisania.

Kryteria wyłączenia:

1. Ostra białaczka promielocytowa.
2. Wcześniejsze leczenie bardzo dużym inhibitorem chłoniaka z komórek B (BCL-XL).
3. Leczenie ogólnoustrojową terapią przeciwnowotworową w ciągu 14 dni lub pięciu okresów półtrwania od ostatniej dawki – w zależności od tego, co nastąpi wcześniej – przed pierwszym cyklem leczenia, pierwszym dniem leczenia. Promieniowanie w ciągu 14 dni przed cyklem 1, 1. dniem terapii. Dozwolone jest stosowanie hydroksymocznika/cytarabiny w celu zmniejszenia leukoredukcji.
4. Przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (HCT) lub chimeryczna terapia komórkami T z receptorem antygenu (komórki CAR-T) w ciągu 60 dni od włączenia
5. Obecne leczenie ogólnoustrojowe silnymi lub umiarkowanymi induktorami cytochromu P4503A (CYP3A) w ciągu 7 dni przed pierwszym cyklem, pierwszym dniem terapii.
6. Obecność innego aktywnego nowotworu złośliwego wymagającego leczenia systemowego w ciągu ostatnich 12 miesięcy, z wyjątkiem nowotworów zlokalizowanych, które zostały odpowiednio leczone.

7. Znani pacjenci zakażeni wirusem HIV, którzy NIE spełniają następujących kryteriów:

   1. Liczba klastrów różnicowania (CD) 4 > 350 komórek/mm^3.
   2. Niewykrywalne obciążenie wirusem.
   3. Utrzymany w oparciu o nowoczesne schematy terapeutyczne z wykorzystaniem środków nieinteraktywnych z CYP.
   4. Brak historii infekcji oportunistycznych definiujących AIDS.
8. Znane seropozytywne lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C z antygenem powierzchniowym wirusa zapalenia wątroby typu B. Uwaga: Pacjenci, u których wyizolowano dodatnie przeciwciała rdzeniowe wirusa zapalenia wątroby typu B (tj. w przypadku ujemnego antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B i ujemnego przeciwciała powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B) muszą mieć niewykrywalne miano wirusa zapalenia wątroby typu B. Do badania można włączyć pacjentów, którzy mają dodatnie przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa zapalenia wątroby typu C.
9. Kobiety w okresie laktacji i karmienia piersią lub w wieku rozrodczym, które podczas badania przesiewowego uzyskały dodatni wynik testu surowicy.
10. Kobiety, które zamierzają oddać komórki jajowe w trakcie badania lub cztery miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku(ów).
11. Mężczyźni, którzy zamierzają oddać nasienie w trakcie tego badania lub cztery miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku(ów).
12. Spożywał grejpfruty, produkty grejpfrutowe, pomarańcze sewilskie (w tym marmoladę zawierającą pomarańcze sewilskie) lub owoce gwiaździste od trzech dni przed cyklem 1, od dnia 1 do całego okresu leczenia objętego badaniem.