Венетоклакс-Навитоклакс с применением кладрибиновой спасительной терапии у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным острым миелолейкозом

Критерии включения:

1. Субъекты мужского или женского пола от 18 лет и старше.
2. У пациентов должен быть морфологически подтвержденный диагноз ОМЛ или вторичный ОМЛ, вызванный предшествующими состояниями, такими как миелодиспластический синдром (МДС), миелопролиферативное новообразование (МПН), МДС/МПН, хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ) или ОМЛ, связанный с терапией (т-ОМЛ). , как определено критериями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ).
3. Рецидив или рефрактерность хотя бы к одной предшествующей линии терапии.
4. Предыдущая терапия венетоклаксом.

5. Состояние деятельности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG):

   1. 0-3 для группы А (т. е. основная группа кладрибина с низкой дозой цитарабина).
   2. 0–2 для плеча B (т. е. основного плеча CLAG-M).

6. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ):

   1. ФВ ЛЖ ≥35% для группы А (т. е. основной группы кладрибина с низкой дозой цитарабина).
   2. ФВ ЛЖ ≥45% для группы B (т. е. основной группы CLAG-M).

7. Клиренс креатинина (клиренс креатинина), рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта, составляет:

   1. CrCl ≥ 30 мл/мин для группы А (т. е. основной группы кладрибина с низкой дозой цитарабина).
   2. CrCl ≥ 40 мл/мин для группы B (т. е. основной группы CLAG-M).

8. Клинические лабораторные показатели в пределах следующих показателей:

   1. Общий билирубин ≤ 1,5 × институциональная верхняя граница нормы (ВГН), если только это не связано с лейкемией. Пациент с общим билирубином > 1,5 × институциональная ВГН может быть зачислен, если прямой билирубин ≤ 1,5 × институциональная ВГН прямого билирубина.
   2. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3 × институциональная ВГН, если только это не связано с основным лейкозом.
   3. Количество лейкоцитов (лейкоцитов) < 25 000/мкл перед циклом 1, день 1 терапии (Примечание: для соответствия этому критерию можно использовать гидроксимочевину, цитарабин или лейкаферез).
   4. Количество тромбоцитов не менее 20 000/мкл перед 1-м циклом, 1-й день терапии (Примечание: для соответствия этому критерию можно использовать переливание тромбоцитов).

9. Субъекты женского пола, которые:

   1. Находитесь в постменопаузе в течение как минимум одного года до скринингового визита, ИЛИ
   2. Хирургически стерильны, ИЛИ
   3. Если они обладают детородным потенциалом:

   я. Согласны практиковать один высокоэффективный метод и один дополнительный эффективный (барьерный) метод контрацепции одновременно с момента подписания информированного согласия и в течение четырех месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата (не следует использовать женские и мужские презервативы). вместе), ИЛИ ii. Согласитесь практиковать истинное воздержание, если это соответствует предпочитаемому и обычному образу жизни субъекта. (периодическое воздержание [например, календарное, овуляционное, симптотермальное, постовуляционное методы], абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции).

10. Субъекты мужского пола, даже если они были стерилизованы хирургическим путем (т. е. после вазэктомии), которые:

    1. Согласитесь практиковать эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода исследуемого лечения с момента подписания информированного согласия до и в течение четырех месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата (женские и мужские презервативы не следует использовать вместе), ИЛИ
    2. Согласитесь практиковать истинное воздержание, если это соответствует предпочитаемому и обычному образу жизни субъекта. (периодическое воздержание [например, календарное, овуляционное, симптотермальное лечение, постовуляционные методы для партнерши], отказ от применения только спермицидов и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции.)
11. Способность понимать письменный документ об информированном согласии и готовность его подписать.

Критерий исключения:

1. Острый промиелоцитарный лейкоз.
2. Предыдущая терапия ингибитором B-клеточной лимфомы экстра-большого размера (BCL-XL).
3. Лечение системной противоопухолевой терапией в течение 14 дней или пяти периодов полураспада от последней дозы (в зависимости от того, что наступит раньше) до 1-го цикла, 1-го дня терапии. Облучение в течение 14 дней до 1-го цикла, 1-го дня терапии. Разрешено применение гидроксимочевины/цитарабина для снижения лейкоцитов.
4. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (HCT) или Т-клеточная терапия химерными антигенными рецепторами (CAR-T-клетки) в течение 60 дней с момента регистрации
5. Текущее системное лечение сильными или умеренными индукторами цитохрома P4503A (CYP3A) в течение 7 дней до цикла 1, дня 1 терапии.
6. Наличие другого активного злокачественного новообразования, требующего системного лечения, в течение последних 12 месяцев, за исключением локализованного рака, который прошел адекватное лечение.

7. Известные ВИЧ-положительные пациенты, которые НЕ соответствуют следующим критериям:

   1. Кластер дифференцировки (CD) 4, количество > 350 клеток/мм^3.
   2. Неопределяемая вирусная нагрузка.
   3. Поддерживается современными терапевтическими схемами с использованием не-CYP-интерактивных агентов.
   4. В анамнезе нет СПИД-индикаторных оппортунистических инфекций.
8. Известная серопозитивная реакция на поверхностный антиген гепатита В или активная инфекция гепатита С. Примечание. Пациенты, у которых изолированы положительные коровые антитела к вирусу гепатита В (т. е. в условиях отрицательного поверхностного антигена гепатита В и отрицательного поверхностного антитела к гепатиту В), должны иметь неопределяемую вирусную нагрузку гепатита В. Пациенты с положительными антителами к гепатиту С могут быть включены в исследование, если у них неопределяемая вирусная нагрузка гепатита С.
9. Субъекты женского пола, кормящие грудью и кормящие грудью, или имеющие детородный потенциал, у которых во время скрининга получен положительный результат анализа сыворотки.
10. Субъекты женского пола, которые намереваются стать донорами яйцеклеток (яйцеклеток) в ходе исследования или через четыре месяца после получения последней дозы исследуемого препарата(ов).
11. Субъекты мужского пола, которые намереваются стать донорами спермы в ходе данного исследования или через четыре месяца после получения последней дозы исследуемого препарата(ов).
12. Употреблял грейпфруты, продукты из грейпфрута, севильские апельсины (включая мармелад, содержащий севильские апельсины) или карамболу за три дня до цикла 1, дня 1 и на протяжении всего исследуемого лечения.