Venetoclax-Navitoclax con terapia di salvataggio a base di cladribina in pazienti con leucemia mieloide acuta recidivante/refrattaria

Criterio di inclusione:

1. Soggetti maschi o femmine di età pari o superiore a 18 anni.
2. I pazienti devono avere una diagnosi di leucemia mieloide acuta o leucemia mieloide acuta secondaria morfologicamente documentata da condizioni precedenti, come sindrome mielodisplastica (MDS), neoplasia mieloproliferativa (MPN), MDS/MPN, leucemia mielomonocitica cronica (CMML) o leucemia mieloide acuta correlata alla terapia (t-AML) , come definito dai criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS).
3. Recidivante o refrattario ad almeno una precedente linea di terapia.
4. Pregressa terapia con venetoclax.

5. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di:

   1. 0-3 per il braccio A (ovvero, braccio backbone di citarabina a basso dosaggio di cladribina).
   2. 0-2 per il braccio B (ovvero, braccio dorsale CLAG-M).

6. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) di:

   1. LVEF ≥35% per il braccio A (ovvero, braccio backbone con citarabina a basso dosaggio di cladribina).
   2. LVEF ≥45% per il braccio B (ovvero, braccio backbone CLAG-M).

7. Clearance della creatinina (clearance della creatinina) calcolata con la formula di Cockroft-Gault, di:

   1. CrCl ≥ 30 ml/min per il braccio A (ovvero, braccio backbone con citarabina a basso dosaggio di cladribina).
   2. CrCl ≥ 40 mL/min per il braccio B (ovvero, braccio backbone CLAG-M).

8. Valori clinici di laboratorio entro i seguenti parametri:

   1. Bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore normale istituzionale (ULN) a meno che non sia attribuibile alla leucemia sottostante. I pazienti con bilirubina totale > 1,5 × ULN istituzionale possono arruolarsi se la bilirubina diretta è ≤ 1,5 × ULN istituzionale della bilirubina diretta.
   2. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 volte l'ULN istituzionale, a meno che non siano attribuibili a leucemia sottostante.
   3. Conta dei globuli bianchi (WBC) < 25.000/μL prima del Ciclo 1, Giorno 1 della terapia (Nota: per soddisfare questo criterio possono essere utilizzate idrossiurea, citarabina o leucaferesi).
   4. Conta piastrinica di almeno 20.000/μL prima del Ciclo 1, Giorno 1 della terapia (Nota: la trasfusione di piastrine può essere utilizzata per soddisfare questo criterio).

9. Soggetti di sesso femminile che:

   1. Sono in postmenopausa da almeno un anno prima della visita di screening, OPPURE
   2. Sono chirurgicamente sterili, OPPURE
   3. Se sono potenzialmente fertili:

   io. Accettare di praticare contemporaneamente un metodo altamente efficace e un metodo contraccettivo efficace aggiuntivo (barriera), dal momento della firma del consenso informato fino a quattro mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio (i preservativi femminili e maschili non devono essere utilizzati insieme), OPPURE ii. Accettare di praticare la vera astinenza, quando questa sia in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L'astinenza periodica [ad esempio, calendario, ovulazione, metodi sintotermici, post-ovulazione], l'astinenza, solo spermicidi e l'amenorrea da allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili).

10. Soggetti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (ovvero, stato post vasectomia), che:

    1. Accettare di praticare un'efficace contraccezione di barriera durante l'intero periodo di trattamento dello studio dal momento della firma del consenso informato fino a quattro mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio (i preservativi femminili e maschili non devono essere usati insieme), OPPURE
    2. Accettare di praticare la vera astinenza, quando questa sia in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L'astinenza periodica [ad esempio, calendario, ovulazione, metodi sintotermici, post-ovulazione per la partner femminile], l'astinenza, solo spermicidi e l'amenorrea da allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili.)
11. Capacità di comprendere un documento di consenso informato scritto e disponibilità a firmarlo.

Criteri di esclusione:

1. Leucemia promielocitica acuta.
2. Terapia precedente con inibitore del linfoma extra large a cellule B (BCL-XL).
3. Trattamento con terapia antineoplastica sistemica entro 14 giorni o cinque emivite dall'ultima dose - a seconda di quale evento si verifichi prima - prima del Ciclo 1, Giorno 1 della terapia. Radiazione entro 14 giorni prima del Ciclo 1, Giorno 1 della terapia. È consentito l’uso di idrossiurea/citarabina per la leucoriduzione.
4. Trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HCT) o terapia con cellule T del recettore dell'antigene chimerico (cellule CAR-T) entro 60 giorni dall'arruolamento
5. Trattamento sistemico in corso con induttori potenti o moderati del citocromo P4503A (CYP3A) nei 7 giorni precedenti il ​​Ciclo 1, Giorno 1 della terapia.
6. Presenza di un altro tumore maligno attivo che richiede un trattamento sistemico negli ultimi 12 mesi, ad eccezione dei tumori localizzati che sono stati adeguatamente trattati.

7. Pazienti noti positivi all'HIV che NON soddisfano i seguenti criteri:

   1. Cluster di differenziazione (CD) 4 conta > 350 cellule/mm^3.
   2. Carica virale non rilevabile.
   3. Mantenuto su regimi terapeutici moderni che utilizzano agenti non interattivi con CYP.
   4. Nessuna storia di infezioni opportunistiche che definiscono l'AIDS.
8. Nota sieropositiva per l'antigene di superficie dell'epatite B o infezione attiva da epatite C. Nota: i pazienti che hanno isolato anticorpi core dell'epatite B positivi (ovvero, nel contesto di antigene di superficie dell'epatite B negativo e anticorpo di superficie dell'epatite B negativo) devono avere una carica virale dell'epatite B non rilevabile. I pazienti che hanno anticorpi anti-epatite C positivi possono essere inclusi se hanno una carica virale dell'epatite C non rilevabile.
9. Soggetti di sesso femminile che sono sia in allattamento che in allattamento o in età fertile che abbiano un test sierico positivo durante lo screening.
10. Soggetti di sesso femminile che intendono donare ovociti (ovuli) durante il corso dello studio o quattro mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del/i farmaco/i in studio.
11. Soggetti di sesso maschile che intendono donare lo sperma durante il corso di questo studio o quattro mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del/i farmaco/i in studio.
12. Ha consumato pompelmo, prodotti a base di pompelmo, arance di Siviglia (compresa la marmellata contenente arance di Siviglia) o carambole da tre giorni prima del Ciclo 1, Giorno 1 fino all'intera durata del trattamento in studio.