Venetoclax-Navitoclax med kladribinbasert bergingsterapi hos pasienter med residiverende/refraktær akutt myeloid leukemi

Inklusjonskriterier:

1. Mannlige eller kvinnelige forsøkspersoner 18 år eller eldre.
2. Pasienter må ha en diagnose av morfologisk dokumentert AML eller sekundær AML fra tidligere tilstander, som myelodysplastisk syndrom (MDS), myeloproliferativ neoplasma (MPN), MDS/MPN, kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML) eller terapirelatert AML (t-AML) , som definert av Verdens helseorganisasjons (WHO) kriterier.
3. Tilbakefall eller refraktær til minst én tidligere behandlingslinje.
4. Tidligere terapi med venetoclax.

5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus for:

   1. 0-3 for arm A (dvs. kladribin-lavdose cytarabin-ryggradsarm).
   2. 0-2 for arm B (dvs. CLAG-M ryggradsarm).

6. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) av:

   1. LVEF ≥35 % for arm A (dvs. kladribin-lavdose cytarabin-ryggradsarm).
   2. LVEF ≥45 % for arm B (dvs. CLAG-M ryggradsarm).

7. Kreatininclearance (kreatininclearance) som beregnet ved Cockroft-Gault-formelen, av:

   1. CrCl ≥ 30 mL/min for arm A (dvs. kladribin-lavdose cytarabin-ryggradsarm).
   2. CrCl ≥ 40 ml/min for arm B (dvs. CLAG-M ryggradsarm).

8. Kliniske laboratorieverdier innenfor følgende parametere:

   1. Total bilirubin ≤ 1,5 × institusjonell øvre normalgrense (ULN) med mindre det kan tilskrives underliggende leukemi. Pasienter med total bilirubin > 1,5 × institusjonell ULN kan registreres hvis direkte bilirubin ≤ 1,5 × institusjonell ULN for direkte bilirubin.
   2. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 × institusjonell ULN, med mindre de kan tilskrives underliggende leukemi.
   3. Antall hvite blodlegemer (WBC) < 25 000/µL før syklus 1, dag 1 av behandlingen (Merk: Hydroxyurea, cytarabin eller leukaferese kan brukes for å oppfylle dette kriteriet.)
   4. Blodplateantall på minst 20 000/µL før syklus 1, dag 1 av behandlingen (Merk: Blodplatetransfusjon kan brukes for å oppfylle dette kriteriet.)

9. Kvinnelige forsøkspersoner som:

   1. Er postmenopausale i minst ett år før screeningbesøket, ELLER
   2. Er kirurgisk sterile, ELLER
   3. Hvis de er i fertil alder:

   Jeg. Godta å praktisere én svært effektiv metode og én ekstra effektiv (barriere) prevensjonsmetode, samtidig fra tidspunktet for undertegning av det informerte samtykket til fire måneder etter siste dose av studiemedikamentet (kondomer for kvinner og menn skal ikke brukes sammen), ELLER ii. Enig å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. (periodisk avholdenhet [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder], abstinenser, kun sæddrepende midler og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder).

10. Mannlige forsøkspersoner, selv om de er kirurgisk sterilisert (dvs. status etter vasektomi), som:

    1. Godta å praktisere effektiv barriereprevensjon under hele studiebehandlingsperioden fra tidspunktet for undertegning av informert samtykke til og med fire måneder etter siste dose av studiemedikamentet (kondomer for kvinner og menn skal ikke brukes sammen), ELLER
    2. Enig å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. (periodisk abstinens [f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermisk, etter eggløsningsmetoder for den kvinnelige partneren] abstinenser, kun spermicider og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder.)
11. Evne til å forstå et skriftlig informert samtykkedokument, og vilje til å signere det.

Ekskluderingskriterier:

1. Akutt promyelocytisk leukemi.
2. Tidligere behandling med B-celle lymfom-ekstra stor (BCL-XL) hemmer.
3. Behandling med systemisk antineoplastisk terapi innen 14 dager eller fem halveringstider fra siste dose - avhengig av hva som inntreffer først - før syklus 1, dag 1 av behandlingen. Stråling innen 14 dager før syklus 1, dag 1 av behandlingen. Bruk av hydroksyurea/cytarabin til leukoreduksjon er tillatt.
4. Hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HCT) eller kimær antigenreseptor T-celleterapi (CAR-T-celle) innen 60 dager etter påmelding
5. Gjeldende systemisk behandling med sterke eller moderate Cytokrom P4503A (CYP3A) induktorer innen 7 dager før syklus 1, dag 1 av behandlingen.
6. Tilstedeværelse av en annen aktiv malignitet som krever systemisk behandling i løpet av de siste 12 månedene, bortsett fra lokaliserte kreftformer som er tilstrekkelig behandlet.

7. Kjente HIV-positive pasienter som IKKE oppfyller følgende kriterier:

   1. Klynge av differensiering (CD) 4 teller > 350 celler/mm^3.
   2. Uoppdagbar viral belastning.
   3. Opprettholdt på moderne terapeutiske regimer som bruker ikke-CYP-interaktive midler.
   4. Ingen historie med AIDS-definerende opportunistiske infeksjoner.
8. Kjent hepatitt B overflateantigen seropositiv eller aktiv hepatitt C-infeksjon. Merk: Pasienter som har isolert positivt hepatitt B-kjerneantistoff (dvs. i omgivelser med negativt hepatitt B-overflateantigen og negativt hepatitt B-overflateantistoff) må ha en upåviselig hepatitt B-viral belastning. Pasienter som har positivt hepatitt C-antistoff kan inkluderes dersom de har en upåviselig hepatitt C-virusmengde.
9. Kvinnelige forsøkspersoner som både ammer og ammer eller er i fertil alder som har en positiv serumtest under screening.
10. Kvinnelige forsøkspersoner som har til hensikt å donere egg (ova) i løpet av studien eller fire måneder etter å ha mottatt sin siste dose av studiemedikamentet(e).
11. Mannlige forsøkspersoner som har til hensikt å donere sæd i løpet av denne studien eller fire måneder etter å ha mottatt sin siste dose av studiemedikamentet(e).
12. Har konsumert grapefrukt, grapefruktprodukter, Sevilla-appelsiner (inkludert marmelade som inneholder Sevilla-appelsiner) eller stjernefrukt fra tre dager før syklus 1, dag 1 til gjennom hele studiebehandlingen.