Venetoclax-Navitoclax kladribiinipohjaisella pelastushoidolla potilailla, joilla on uusiutunut/refraktorinen akuutti myelooinen leukemia

Sisällyttämiskriteerit:

1. 18-vuotiaat tai sitä vanhemmat miehet tai naiset.
2. Potilailla on oltava diagnoosi morfologisesti dokumentoitu AML tai sekundaarinen AML aiemmista tiloista, kuten myelodysplastisesta oireyhtymästä (MDS), myeloproliferatiivisesta kasvaimesta (MPN), MDS/MPN:stä, kroonisesta myelomonosyyttisestä leukemiasta (CMML) tai hoitoon liittyvästä AML:stä (t-AML). Maailman terveysjärjestön (WHO) kriteerien mukaisesti.
3. Relapsoitunut tai kestänyt vähintään yhdelle aikaisemmille hoitomuodoille.
4. Aikaisempi hoito venetoklaxilla.

5. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila:

   1. 0-3 käsivarrelle A (eli kladribiinin pieniannoksinen sytarabiinirunkohaara).
   2. 0-2 varrelle B (eli CLAG-M runkovarrelle).

6. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF):

   1. LVEF ≥ 35 % käsivarrelle A (eli kladribiinin pieniannoksinen sytarabiinin selkäranka).
   2. LVEF ≥45 % käsivarrelle B (eli CLAG-M-runkovarrelle).

7. Kreatiniinipuhdistuma (kreatiniinipuhdistuma), joka on laskettu Cockroft-Gault-kaavalla:

   1. CrCl ≥ 30 ml/min käsivarrelle A (eli kladribiinin pieniannoksinen sytarabiinin selkäranka).
   2. CrCl ≥ 40 ml/min käsivarrelle B (eli CLAG-M-runkovarrelle).

8. Kliiniset laboratorioarvot seuraavien parametrien sisällä:

   1. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × normaalin laitoksen yläraja (ULN), ellei se johdu taustalla olevasta leukemiasta. Potilas, jonka kokonaisbilirubiini on > 1,5 × laitoksen ULN, voidaan ottaa mukaan, jos suora bilirubiini on ≤ 1,5 × laitoksen ULN suorasta bilirubiinista.
   2. Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 3 × laitoksen ULN, ellei se johdu taustalla olevasta leukemiasta.
   3. Valkosolujen (WBC) määrä < 25 000/µL ennen sykliä 1, hoitopäivää 1 (Huomaa: Hydroksiureaa, sytarabiinia tai leukafereesia voidaan käyttää tämän kriteerin täyttämiseen.)
   4. Verihiutaleiden määrä vähintään 20 000/µL ennen sykliä 1, hoitopäivää 1 (Huomautus: Tämän kriteerin täyttämiseksi voidaan käyttää verihiutalesiirtoa.)

9. Naishenkilöt, jotka:

   1. ovat postmenopausaalisilla vähintään vuoden ajan ennen seulontakäyntiä, TAI
   2. ovat kirurgisesti steriilejä, TAI
   3. Jos he ovat hedelmällisessä iässä:

   i. Sovitaan käyttävänsä yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää ja yhtä tehokasta (este)ehkäisymenetelmää samanaikaisesti tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta neljään kuukauteen viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen (naisten ja miesten kondomeja ei saa käyttää yhdessä), TAI ii. Suostu harjoittelemaan todellista raittiutta, kun se on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. (säännöllinen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät], vieroitushoito, vain siittiöiden torjunta-aineet ja laktaatiomenorrea eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä).

10. Miespuoliset koehenkilöt, vaikka ne olisi steriloitu kirurgisesti (eli tila vasektomian jälkeen), jotka:

    1. Sitoudut käyttämään tehokasta ehkäisyä koko tutkimushoitojakson ajan tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta neljän kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen (naisten ja miesten kondomeja ei saa käyttää yhdessä), TAI
    2. Suostu harjoittelemaan todellista raittiutta, kun se on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. (Ajoittainen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireenmukaiset, ovulaation jälkeiset menetelmät naiskumppanille] vieroitus, vain siittiöiden torjunta-aineet ja imetyksen aiheuttama kuukautiset eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.)
11. Kyky ymmärtää kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja ja halukkuus allekirjoittaa se.

Poissulkemiskriteerit:

1. Akuutti promyelosyyttinen leukemia.
2. Aikaisempi hoito B-solulymfooman erittäin suurella (BCL-XL) estäjällä.
3. Hoito systeemisellä antineoplastisella hoidolla 14 päivän tai viiden puoliintumisajan kuluessa viimeisestä annoksesta - sen mukaan, kumpi on aikaisemmin - ennen sykliä 1, hoitopäivää 1. Säteily 14 päivän sisällä ennen sykliä 1, hoitopäivä 1. Hydroksiurean/sytarabiinin käyttö leukoreduktiossa on sallittua.
4. Hematopoieettinen kantasolusiirto (HCT) tai kimeerinen antigeenireseptorin T-soluhoito (CAR-T-solu) 60 päivän sisällä ilmoittautumisesta
5. Nykyinen systeeminen hoito vahvoilla tai kohtalaisilla sytokromi P4503A:n (CYP3A) induktoreilla 7 päivän sisällä ennen sykliä 1, hoidon 1. päivää.
6. Muun aktiivisen, systeemistä hoitoa vaativan pahanlaatuisen kasvaimen esiintyminen viimeisen 12 kuukauden aikana, lukuun ottamatta paikallisia syöpiä, jotka on hoidettu riittävästi.

7. Tunnetut HIV-positiiviset potilaat, jotka EIVÄT täytä seuraavia kriteerejä:

   1. Erilaistumisklusterin (CD) 4 määrä > 350 solua/mm^3.
   2. Tuntematon viruskuorma.
   3. Ylläpidetään nykyaikaisilla hoito-ohjelmilla, joissa hyödynnetään ei-CYP-interaktiivisia aineita.
   4. Ei historiaa AIDSin määritteleviä opportunistisia infektioita.
8. Tunnettu hepatiitti B -pinta-antigeenin seropositiivinen tai aktiivinen hepatiitti C -infektio. Huomautus: Potilailla, joilla on eristetty positiivinen hepatiitti B -ydinvasta-aine (eli negatiivisen hepatiitti B -pinta-antigeenin ja negatiivisen hepatiitti B -pinnan vasta-aineen taustalla), hepatiitti B -viruskuormituksen on oltava havaitsematon. Potilaat, joilla on positiivinen hepatiitti C -vasta-aine, voidaan ottaa mukaan, jos heillä on havaitsematon C-hepatiittiviruskuorma.
9. Naishenkilöt, jotka sekä imettävät että imettävät tai ovat hedelmällisessä iässä ja joiden seerumitesti on positiivinen seulonnan aikana.
10. Naispuoliset koehenkilöt, jotka aikovat luovuttaa munia (munasoluja) tutkimuksen aikana tai neljä kuukautta viimeisen tutkimuslääkeannoksensa saamisen jälkeen.
11. Miespuoliset koehenkilöt, jotka aikovat luovuttaa siittiöitä tämän tutkimuksen aikana tai neljä kuukautta viimeisen tutkimuslääkeannoksensa saamisen jälkeen.
12. On syönyt greippiä, greippituotteita, Sevillan appelsiineja (mukaan lukien marmeladi, joka sisältää Sevillan appelsiineja) tai tähtihedelmiä kolme päivää ennen sykliä 1, päivää 1 koko tutkimushoidon ajan.