Venetoclax-Navitoclax con terapia de rescate a base de cladribina en pacientes con leucemia mieloide aguda en recaída o refractaria

Criterios de inclusión:

1. Sujetos masculinos o femeninos de 18 años o más.
2. Los pacientes deben tener un diagnóstico de AML morfológicamente documentado o AML secundaria de afecciones previas, como síndrome mielodisplásico (MDS), neoplasia mieloproliferativa (MPN), MDS/MPN, leucemia mielomonocítica crónica (CMML) o AML relacionada con el tratamiento (t-AML). , según lo definido por los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS).
3. Recaída o refractaria a al menos una línea de terapia previa.
4. Terapia previa con venetoclax.

5. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de:

   1. 0-3 para el grupo A (es decir, el grupo principal de cladribina y citarabina en dosis bajas).
   2. 0-2 para el brazo B (es decir, brazo principal CLAG-M).

6. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) de:

   1. FEVI ≥35% para el grupo A (es decir, grupo principal de citarabina en dosis bajas de cladribina).
   2. FEVI ≥45 % para el grupo B (es decir, el grupo principal CLAG-M).

7. Aclaramiento de creatinina (aclaramiento de creatinina), calculado mediante la fórmula de Cockroft-Gault, de:

   1. CrCl ≥ 30 ml/min para el grupo A (es decir, el grupo principal de cladribina y citarabina en dosis bajas).
   2. CrCl ≥ 40 ml/min para el grupo B (es decir, el grupo principal CLAG-M).

8. Valores de laboratorio clínico dentro de los siguientes parámetros:

   1. Bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior normal institucional (LSN) a menos que sea atribuible a leucemia subyacente. El paciente con bilirrubina total > 1,5 × LSN institucional puede inscribirse si la bilirrubina directa es ≤ 1,5 × LSN institucional de la bilirrubina directa.
   2. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 × LSN institucional, a menos que sea atribuible a leucemia subyacente.
   3. Recuento de glóbulos blancos (WBC) < 25 000/μL antes del ciclo 1, día 1 de terapia (Nota: se pueden usar hidroxiurea, citarabina o leucoféresis para cumplir con este criterio).
   4. Recuento de plaquetas de al menos 20 000/μL antes del ciclo 1, día 1 de terapia (Nota: se puede utilizar una transfusión de plaquetas para cumplir con este criterio).

9. Sujetos femeninos que:

   1. Son posmenopáusicas durante al menos un año antes de la visita de selección, O
   2. Son quirúrgicamente estériles, O
   3. Si están en edad fértil:

   i. Aceptar practicar un método anticonceptivo altamente eficaz y un método anticonceptivo eficaz (de barrera) adicional, al mismo tiempo, desde el momento de firmar el consentimiento informado hasta cuatro meses después de la última dosis del fármaco del estudio (no se deben utilizar condones femeninos ni masculinos). juntos), O ii. Aceptar practicar la verdadera abstinencia, cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [por ejemplo, calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación], abstinencia, espermicidas únicamente y amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables).

10. Sujetos masculinos, incluso si fueron esterilizados quirúrgicamente (es decir, estado post vasectomía), que:

    1. Aceptar practicar un método anticonceptivo de barrera eficaz durante todo el período de tratamiento del estudio desde el momento de firmar el consentimiento informado hasta cuatro meses después de la última dosis del fármaco del estudio (los condones femeninos y masculinos no deben usarse juntos), O
    2. Aceptar practicar la verdadera abstinencia, cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [por ejemplo, calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación para la pareja femenina], abstinencia, espermicidas únicamente y amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables).
11. Capacidad para comprender un documento de consentimiento informado escrito y voluntad de firmarlo.

Criterio de exclusión:

1. Leucemia promielocítica aguda.
2. Terapia previa con inhibidor del linfoma de células B extra grande (BCL-XL).
3. Tratamiento con terapia antineoplásica sistémica dentro de los 14 días o cinco vidas medias desde la última dosis (lo que ocurra primero) antes del ciclo 1, día 1 de la terapia. Radiación dentro de los 14 días anteriores al ciclo 1, día 1 de terapia. Se permite el uso de hidroxiurea/citarabina para la leucorreducción.
4. Trasplante de células madre hematopoyéticas (HCT) o terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (células CAR-T) dentro de los 60 días posteriores a la inscripción
5. Tratamiento sistémico actual con inductores potentes o moderados del citocromo P4503A (CYP3A) dentro de los 7 días anteriores al ciclo 1, día 1 de terapia.
6. Presencia de otra neoplasia maligna activa que requiera tratamiento sistémico en los últimos 12 meses, excepto cánceres localizados que hayan sido tratados adecuadamente.

7. Pacientes VIH positivos conocidos que NO cumplen con los siguientes criterios:

   1. Grupo de diferenciación (CD) 4 recuento > 350 células/mm^3.
   2. Carga viral indetectable.
   3. Mantenido con regímenes terapéuticos modernos que utilizan agentes no interactivos con CYP.
   4. Sin antecedentes de infecciones oportunistas que definan el SIDA.
8. Seropositivo al antígeno de superficie de la hepatitis B conocido o infección activa por hepatitis C. Nota: Los pacientes que han aislado anticuerpos del núcleo de la hepatitis B positivos (es decir, en el contexto de un antígeno de superficie de la hepatitis B negativo y un anticuerpo de superficie de la hepatitis B negativo) deben tener una carga viral de hepatitis B indetectable. Los pacientes que tienen anticuerpos contra la hepatitis C positivos pueden incluirse si tienen una carga viral de hepatitis C indetectable.
9. Mujeres que están amamantando y amamantando o en edad fértil que tienen una prueba de suero positiva durante la selección.
10. Mujeres que tengan la intención de donar óvulos durante el transcurso del estudio o cuatro meses después de recibir su última dosis del medicamento del estudio.
11. Sujetos masculinos que tengan la intención de donar esperma durante el curso de este estudio o cuatro meses después de recibir su última dosis de los medicamentos del estudio.
12. Ha consumido pomelo, productos de pomelo, naranjas de Sevilla (incluida la mermelada que contiene naranjas de Sevilla) o carambola desde tres días antes del ciclo 1, día 1, hasta durante todo el tratamiento del estudio.