Venetoclax-Navitoclax met op cladribine gebaseerde salvagetherapie bij patiënten met recidiverende/refractaire acute myeloïde leukemie

Inclusiecriteria:

1. Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen van 18 jaar of ouder.
2. Patiënten moeten een diagnose hebben van morfologisch gedocumenteerde AML of secundaire AML als gevolg van eerdere aandoeningen, zoals myelodysplastisch syndroom (MDS), myeloproliferatief neoplasma (MPN), MDS/MPN, chronische myelomonocytische leukemie (CMML) of therapiegerelateerde AML (t-AML) , zoals gedefinieerd door de criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO).
3. Recidiverend of ongevoelig voor ten minste één eerdere therapielijn.
4. Eerdere therapie met venetoclax.

5. Prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van:

   1. 0-3 voor arm A (d.w.z. cladribine-arm met lage dosis cytarabine in de ruggengraat).
   2. 0-2 voor arm B (d.w.z. CLAG-M ruggengraatarm).

6. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) van:

   1. LVEF ≥35% voor arm A (d.w.z. cladribine-arm met lage dosis cytarabine-ruggengraat).
   2. LVEF ≥45% voor arm B (d.w.z. CLAG-M-ruggengraatarm).

7. Creatinineklaring (creatinineklaring) zoals berekend met de Cockroft-Gault-formule, van:

   1. CrCl ≥ 30 ml/min voor arm A (d.w.z. cladribine-arm met lage dosis cytarabine-ruggengraat).
   2. CrCl ≥ 40 ml/min voor arm B (d.w.z. CLAG-M ruggengraatarm).

8. Klinische laboratoriumwaarden binnen de volgende parameters:

   1. Totaal bilirubine ≤ 1,5 × institutionele bovengrens van normaal (ULN), tenzij toe te schrijven aan onderliggende leukemie. Patiënt met totaal bilirubine > 1,5 x institutionele ULN mag zich inschrijven als direct bilirubine ≤ 1,5 x institutionele ULN van het directe bilirubine.
   2. Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 3 × institutionele ULN, tenzij toe te schrijven aan onderliggende leukemie.
   3. Aantal witte bloedcellen (WBC) < 25.000/μl vóór cyclus 1, dag 1 van de behandeling (Opmerking: Hydroxyurea, cytarabine of leukaferese kunnen worden gebruikt om aan dit criterium te voldoen.)
   4. Bloedplaatjesaantal van minimaal 20.000/μl vóór cyclus 1, dag 1 van de behandeling (Opmerking: Bloedplaatjestransfusie kan worden gebruikt om aan dit criterium te voldoen.)

9. Vrouwelijke proefpersonen die:

   1. minstens één jaar vóór het screeningsbezoek postmenopauzaal zijn, OF
   2. Zijn chirurgisch steriel, OF
   3. Als ze zwanger kunnen worden:

   i. Ga ermee akkoord om tegelijkertijd één zeer effectieve methode en één aanvullende effectieve (barrière) anticonceptiemethode toe te passen, vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot vier maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (vrouwelijke en mannelijke condooms mogen niet worden gebruikt samen), OF ii. Ga ermee akkoord om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de persoon. (periodieke onthouding [bijv. kalender, ovulatie, symptothermale, post-ovulatiemethoden], onthouding, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen acceptabele anticonceptiemethoden).

10. Mannelijke proefpersonen, zelfs als ze chirurgisch zijn gesteriliseerd (d.w.z. status na vasectomie), die:

    1. Akkoord gaan met het toepassen van effectieve barrière-anticonceptie gedurende de gehele behandelingsperiode van het onderzoek, vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot en met vier maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (vrouwelijke en mannelijke condooms mogen niet samen worden gebruikt), OF
    2. Ga ermee akkoord om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de persoon. (periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermale, post-ovulatiemethoden voor de vrouwelijke partner], ontwenningsverschijnselen, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen acceptabele anticonceptiemethoden.)
11. Vermogen om een ​​schriftelijk document met geïnformeerde toestemming te begrijpen, en de bereidheid om het te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

1. Acute promyelocytische leukemie.
2. Eerdere behandeling met B-cellymfoom-extra grote (BCL-XL)-remmer.
3. Behandeling met systemische antineoplastische therapie binnen 14 dagen of vijf halfwaardetijden vanaf de laatste dosis – afhankelijk van wat zich het eerst voordoet – vóór cyclus 1, dag 1 van de behandeling. Bestraling binnen 14 dagen vóór cyclus 1, dag 1 van de behandeling. Het gebruik van hydroxyurea/cytarabine voor leukreductie is toegestaan.
4. Hematopoëtische stamceltransplantatie (HCT) of chimere antigeenreceptor-T-celtherapie (CAR-T-cel) binnen 60 dagen na inschrijving
5. Huidige systemische behandeling met sterke of matige cytochroom P4503A (CYP3A)-inductoren binnen 7 dagen voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 van de behandeling.
6. Aanwezigheid van een andere actieve maligniteit die systemische behandeling vereist in de afgelopen 12 maanden, behalve voor gelokaliseerde kankers die adequaat zijn behandeld.

7. Bekende HIV-positieve patiënten die NIET aan de volgende criteria voldoen:

   1. Cluster van differentiatie (CD) 4 telling > 350 cellen/mm^3.
   2. Niet-detecteerbare virale lading.
   3. Gehandhaafd volgens moderne therapeutische regimes waarbij gebruik wordt gemaakt van niet-CYP-interactieve middelen.
   4. Geen geschiedenis van AIDS-definiërende opportunistische infecties.
8. Bekende hepatitis B-oppervlakteantigeen seropositieve of actieve hepatitis C-infectie. Opmerking: Patiënten bij wie een positief hepatitis B-kernantilichaam is geïsoleerd (d.w.z. in de setting van negatief hepatitis B-oppervlakteantigeen en negatief hepatitis B-oppervlakteantilichaam) moeten een niet-detecteerbare hepatitis B-virale lading hebben. Patiënten met positieve hepatitis C-antilichamen kunnen worden opgenomen als zij een niet-detecteerbare virale lading van hepatitis C hebben.
9. Vrouwelijke proefpersonen die zowel borstvoeding geven als borstvoeding geven of zwanger kunnen worden en die tijdens de screening een positieve serumtest ondergaan.
10. Vrouwelijke proefpersonen die van plan zijn eieren (eicellen) te doneren in de loop van het onderzoek of vier maanden na ontvangst van hun laatste dosis van het (de) onderzoeksgeneesmiddel(en).
11. Mannelijke proefpersonen die van plan zijn sperma te doneren in de loop van dit onderzoek of vier maanden na ontvangst van hun laatste dosis van de onderzoeksgeneesmiddel(en).
12. Heeft grapefruit, grapefruitproducten, Sevilla-sinaasappelen (inclusief marmelade met Sevilla-sinaasappelen) of sterfruit geconsumeerd vanaf drie dagen vóór cyclus 1, dag 1 tot tijdens de gehele onderzoeksbehandeling.