Venetoclax-Navitoclax mit Cladribin-basierter Salvage-Therapie bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer akuter myeloischer Leukämie

Einschlusskriterien:

1. Männliche oder weibliche Probanden ab 18 Jahren.
2. Bei den Patienten muss die Diagnose einer morphologisch dokumentierten AML oder einer sekundären AML aufgrund früherer Erkrankungen vorliegen, wie z. B. myelodysplastisches Syndrom (MDS), myeloproliferatives Neoplasma (MPN), MDS/MPN, chronische myelomonozytische Leukämie (CMML) oder therapiebedingte AML (t-AML). , wie in den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) definiert.
3. Rückfall oder Refraktärität gegenüber mindestens einer vorherigen Therapielinie.
4. Vorherige Therapie mit Venetoclax.

5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG):

   1. 0-3 für Arm A (d. h. Cladribin-niedrig dosierter Cytarabin-Backbone-Arm).
   2. 0-2 für Arm B (d. h. CLAG-M-Backbone-Arm).

6. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) von:

   1. LVEF ≥ 35 % für Arm A (d. h. Cladribin-niedrig dosierter Cytarabin-Backbone-Arm).
   2. LVEF ≥45 % für Arm B (d. h. CLAG-M-Rückgratarm).

7. Kreatinin-Clearance (Kreatinin-Clearance), berechnet nach der Cockroft-Gault-Formel, von:

   1. CrCl ≥ 30 ml/min für Arm A (d. h. Cladribin-niedrig dosierter Cytarabin-Backbone-Arm).
   2. CrCl ≥ 40 ml/min für Arm B (d. h. CLAG-M-Rückgratarm).

8. Klinische Laborwerte innerhalb der folgenden Parameter:

   1. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN), sofern dies nicht auf eine zugrunde liegende Leukämie zurückzuführen ist. Patienten mit Gesamtbilirubin > 1,5 × institutioneller ULN können in die Studie aufgenommen werden, wenn direktes Bilirubin ≤ 1,5 × institutionelles ULN des direkten Bilirubins ist.
   2. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3 × institutioneller ULN, sofern dies nicht auf eine zugrunde liegende Leukämie zurückzuführen ist.
   3. Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) < 25.000/µL vor Zyklus 1, Tag 1 der Therapie (Hinweis: Hydroxyharnstoff, Cytarabin oder Leukapherese können verwendet werden, um dieses Kriterium zu erfüllen.)
   4. Thrombozytenzahl von mindestens 20.000/µL vor Zyklus 1, Tag 1 der Therapie (Hinweis: Zur Erfüllung dieses Kriteriums kann eine Thrombozytentransfusion eingesetzt werden.)

9. Weibliche Probanden, die:

   1. vor dem Screening-Besuch mindestens ein Jahr postmenopausal sind, ODER
   2. Sind chirurgisch steril, ODER
   3. Wenn sie im gebärfähigen Alter sind:

   ich. Stimmen Sie zu, vom Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis vier Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments gleichzeitig eine hochwirksame Methode und eine zusätzliche wirksame (Barriere-)Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden (Kondome für Frauen und Männer sollten nicht verwendet werden). zusammen), ODER ii. Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Person im Einklang steht. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Post-Ovulations-Methoden], Entzug, ausschließlich Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden).

10. Männliche Probanden, auch wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), die:

    1. Stimmen Sie zu, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums vom Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis zu vier Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Barriere-Kontrazeption zu praktizieren (Kondome für Frauen und Männer sollten nicht zusammen verwendet werden), ODER
    2. Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Person im Einklang steht. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Post-Ovulations-Methoden für die Partnerin], Entzug, ausschließlich Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung.)
11. Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und bereit zu sein, sie zu unterschreiben.

Ausschlusskriterien:

1. Akute Promyelozytenleukämie.
2. Vorherige Therapie mit B-Zell-Lymphom-extra-großem (BCL-XL)-Inhibitor.
3. Behandlung mit systemischer antineoplastischer Therapie innerhalb von 14 Tagen oder fünf Halbwertszeiten nach der letzten Dosis – je nachdem, was früher eintritt – vor Zyklus 1, Tag 1 der Therapie. Bestrahlung innerhalb von 14 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1 der Therapie. Die Verwendung von Hydroxyharnstoff/Cytarabin zur Leukoreduktion ist zulässig.
4. Hämatopoetische Stammzelltransplantation (HCT) oder chimäre Antigenrezeptor-T-Zelltherapie (CAR-T-Zelle) innerhalb von 60 Tagen nach der Einschreibung
5. Aktuelle systemische Behandlung mit starken oder mäßigen Cytochrom P4503A (CYP3A)-Induktoren innerhalb von 7 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1 der Therapie.
6. Vorliegen einer anderen aktiven bösartigen Erkrankung, die innerhalb der letzten 12 Monate eine systemische Behandlung erfordert, mit Ausnahme lokalisierter Krebsarten, die ausreichend behandelt wurden.

7. Bekannte HIV-positive Patienten, die die folgenden Kriterien NICHT erfüllen:

   1. Differenzierungscluster (CD) 4 Anzahl > 350 Zellen/mm^3.
   2. Nicht nachweisbare Viruslast.
   3. Wird auf modernen Therapieplänen unter Verwendung nicht-CYP-interaktiver Wirkstoffe aufrechterhalten.
   4. Keine Vorgeschichte von AIDS-definierenden opportunistischen Infektionen.
8. Bekannte Hepatitis-B-Oberflächenantigen-seropositive oder aktive Hepatitis-C-Infektion. Hinweis: Patienten mit isoliertem positivem Hepatitis-B-Kernantikörper (d. h. bei negativem Hepatitis-B-Oberflächenantigen und negativem Hepatitis-B-Oberflächenantikörper) müssen eine nicht nachweisbare Hepatitis-B-Viruslast aufweisen. Patienten mit positiven Hepatitis-C-Antikörpern können eingeschlossen werden, wenn bei ihnen eine nicht nachweisbare Hepatitis-C-Viruslast vorliegt.
9. Weibliche Probanden, die sowohl stillen als auch stillen oder im gebärfähigen Alter sind und bei denen während des Screenings ein positiver Serumtest vorliegt.
10. Weibliche Probanden, die beabsichtigen, im Verlauf der Studie oder vier Monate nach Erhalt ihrer letzten Dosis des/der Studienmedikament(e) Eizellen (Eizellen) zu spenden.
11. Männliche Probanden, die beabsichtigen, im Verlauf dieser Studie oder vier Monate nach Erhalt ihrer letzten Dosis des/der Studienmedikament(e) Sperma zu spenden.
12. Hat von drei Tagen vor Zyklus 1, Tag 1, bis zur gesamten Studienbehandlung Grapefruit, Grapefruitprodukte, Sevilla-Orangen (einschließlich Marmelade mit Sevilla-Orangen) oder Sternfrüchte konsumiert.