Neoadjuvantní chemoimunoterapie následovaná ozařováním nebo operací pro zachování orgánů u rakoviny hrtanu/hypofaryngu

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsání formuláře informovaného souhlasu a ochota dodržovat protokol studie.
2. Věk ≥18 a ≤75 let.
3. Histologicky potvrzený spinocelulární karcinom hrtanu nebo hypofaryngu.
4. Pacienti s lokálně pokročilým laryngeálním/hypofaryngeálním karcinomem způsobilí k chirurgické resekci (stupeň 8. vydání AJCC: T2N+M0, T3-T4aN0-3M0).
5. Přítomnost alespoň jedné měřitelné léze před léčbou v souladu s kritérii RECIST 1.1 pro "měřitelné léze."
6. Pacienti, kteří podstoupili neoadjuvantní imunoterapii kombinovanou s chemoterapií a dosáhli parciální odpovědi (PR) v primární lézi podle kritérií RECIST 1.1 a jsou vhodnými kandidáty pro operaci pro zachování orgánu.
7. Očekávané přežití více než 3 měsíce.
8. Skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

9. Dobrá funkce varhan, splňující následující kritéria:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×10^9/l.
   2. Počet krevních destiček ≥100×10^9/l.
   3. Hemoglobin ≥9 g/dl.
   4. Sérový albumin ≥2,8 g/dl.
   5. Celkový bilirubin ≤1,5× horní hranice normy (ULN), ALT, AST a/nebo ALP ≤3× ULN.
   6. Sérový kreatinin ≤1,5× ULN a clearance kreatininu ≥60 ml/min (Cockcroft-Gaultův vzorec, viz Příloha III).
   7. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) a mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,5× ULN (mohou být zahrnuti pacienti na stabilních dávkách antikoagulace s látkami, jako je nízkomolekulární heparin nebo warfarin, a INR v očekávaném terapeutickém rozmezí).
10. Pacientům s infekcí virem hepatitidy B (HBV), neaktivním/asymptomatickým přenašečům HBV nebo pacientům s chronickou nebo aktivní infekcí HBV s HBV DNA <500 IU/ml (nebo 2500 kopií/ml) při screeningu bude umožněna účast. Pacientům pozitivním na protilátky proti hepatitidě C, pokud bude HCV-RNA negativní při screeningu, bude umožněna účast.
11. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu v moči nebo séru ≤ 7 dní před zahájením léčby. Musí používat lékařsky uznávaná antikoncepční opatření (jako je nitroděložní tělísko, perorální antikoncepce nebo kondomy) během období studijní léčby, alespoň 3 měsíce po poslední dávce toripalimabu a alespoň 6 měsíců po poslední dávce chemoterapie .
12. Nesterilizovaní účastníci mužského pohlaví musí být ochotni používat lékařsky uznávaná antikoncepční opatření (jako je nitroděložní tělísko, perorální antikoncepce nebo kondomy) během období studijní léčby, alespoň 3 měsíce po poslední dávce toripalimabu a alespoň 6 měsíce po poslední dávce chemoterapie.

Kritéria vyloučení:

1. Anamnéza alergických reakcí na kteroukoli složku toripalimabu, paklitaxelu nebo cisplatiny.
2. Preexistující tracheostomie v důsledku laryngeální dysfunkce před léčbou.
3. Anamnéza nebo současná přítomnost jiných malignit (kromě vyléčených a bez přežití souvisejících s rakovinou delší než 5 let, jako je bazaliom kůže, cervikální karcinom in situ a papilární karcinom štítné žlázy). U pacientů se současnou rakovinou hypofaryngu a jícnu, kde léze anatomicky nesousedí, bude diagnostikováno, že mají duální primární nádory a nebudou způsobilí k zařazení.

4. Nekontrolované klinické srdeční příznaky nebo onemocnění, včetně:

   1. Srdeční selhání třídy NYHA II nebo vyšší.
   2. Nestabilní angina pectoris.
   3. Infarkt myokardu za poslední rok.
   4. Klinicky významné ventrikulární nebo supraventrikulární arytmie vyžadující klinickou intervenci.

5. Předchozí léčba kterýmkoli z následujících:

   1. Použití jakéhokoli hodnoceného léku během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.
   2. Souběžná účast v jiném klinickém hodnocení, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinické hodnocení.
   3. Vyžadující systémovou léčbu kortikosteroidy (denní dávka >10 mg ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby, s výjimkou kortikosteroidů pro lokalizovaný zánět nebo profylaxi proti alergiím nebo nevolnosti/zvracení. Další specifické okolnosti by měly být projednány s vyšetřovatelem. Při absenci aktivního autoimunitního onemocnění jsou povoleny inhalační nebo topické steroidy a substituční léčba nadledvin s dávkou >10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu.
   4. Očkování protinádorovými vakcínami nebo podání živých vakcín během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby (u pacientů, kteří dostali vakcínu COVID-19, je vyžadován 2týdenní interval).
   5. Velká operace během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby nebo přítomnost těžkého traumatu.
6. Neschopnost zotavit se na toxicitu ≤ 1. stupně na CTCAE (s výjimkou alopecie a reziduální neuropatie související s předchozí léčbou platinou) z předchozí léčby rakoviny nebo z jakékoli jiné příčiny nesouvisející s kritérii studie/zařazení.
7. Zkušenosti se závažnými infekcemi (CTCAE > 2. stupeň) během 4 týdnů před první dávkou hodnocené léčby, jako je těžká pneumonie vyžadující hospitalizaci, sepse nebo komplikované infekce. Základní zobrazení hrudníku indikující aktivní plicní zánět, přítomnost symptomů a známek infekce během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby nebo požadavek na perorální nebo intravenózní antibiotika k léčbě infekce jsou vylučovacími kritérii.
8. Aktivní autoimunitní onemocnění nebo anamnéza autoimunitního onemocnění, jako je intersticiální plicní onemocnění, kolitida, hepatitida, hypofyzitida, vaskulitida, nefritida, hypertyreóza, hypotyreóza, včetně, ale bez omezení na tato onemocnění nebo syndromy. Stabilní dávka substituční terapie štítné žlázy u autoimunitně podmíněné hypotyreózy je však povolena. U diabetu I. typu je povolena stabilní dávka inzulinu. Pacienti s vitiligem nebo astmatem/alergií v dětství nevyžadující žádnou intervenci jako dospělí jsou povoleni.
9. Imunitní deficience v anamnéze, včetně výsledků HIV pozitivních testů, jiné získané nebo vrozené imunodeficitní choroby nebo anamnéza transplantace orgánů nebo alogenní transplantace kostní dřeně.
10. Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze (s výjimkou radiační pneumonitidy neléčené steroidy), neinfekční pneumonitida.
11. Aktivní tuberkulózní infekce zjištěná prostřednictvím lékařské anamnézy nebo CT vyšetření nebo přítomnost aktivní tuberkulózní infekce během posledního roku před zařazením do studie nebo aktivní tuberkulózní infekce v anamnéze před více než 1 rokem, ale formálně neléčená.
12. Přítomnost aktivní hepatitidy B (HBV DNA ≥500 IU/ml nebo 2500 kopií/ml) nebo hepatitidy C (HCV-RNA pozitivní s hladinami HCV-RNA nad spodní hranicí detekce testu)＊.
13. Známá anamnéza zneužívání návykových látek, zneužívání alkoholu nebo drogové závislosti.
14. Těhotné nebo kojící ženy.

15. Další faktory, podle posouzení zkoušejícího, které mohou narušovat schopnost účastníka splnit požadavky studie nebo které mohou ohrozit bezpečnost účastníka nebo kvalitu údajů ze studie, včetně přítomnosti jiných závažných onemocnění (včetně duševních onemocnění ) vyžadující souběžnou léčbu, závažné abnormální laboratorní hodnoty, rodinné nebo sociální faktory, které mohou ovlivnit bezpečnost účastníků nebo sběr dat.

    • Účastníci, kteří jsou HBsAg-pozitivní a buď HBV DNA-negativní nebo s HBV DNA <500 IU/ml nebo 2500 kopií/ml, mohou být po stabilní antivirové léčbě zařazeni do této studie (léčba by měla trvat > 2 týdny před zařazením do studie a pokračovalo 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby).