Neoadjuvante Chemoimmuntherapie, gefolgt von einer Strahlen- oder Organerhaltungschirurgie bei Kehlkopf-/Hypopharynxkrebs

Einschlusskriterien:

1. Unterzeichnung der Einverständniserklärung und Bereitschaft zur Einhaltung des Studienprotokolls.
2. Alter ≥18 und ≤75 Jahre.
3. Histologisch bestätigtes laryngeales oder hypopharyngeales Plattenepithelkarzinom.
4. Patienten mit lokal fortgeschrittenem Kehlkopf-/Hypopharynxkarzinom, die für eine chirurgische Resektion geeignet sind (Stadium der 8. Ausgabe des AJCC: T2N+M0, T3-T4aN0-3M0).
5. Vorhandensein mindestens einer messbaren Läsion vor der Behandlung gemäß den RECIST 1.1-Kriterien für „messbare Läsionen“.
6. Patienten, die eine neoadjuvante Immuntherapie in Kombination mit einer Chemotherapie erhalten haben und gemäß den RECIST 1.1-Kriterien eine partielle Remission (PR) in der Primärläsion erreicht haben, sind geeignete Kandidaten für eine organerhaltende Operation.
7. Erwartete Überlebenszeit von mehr als 3 Monaten.
8. Leistungsstatusbewertung der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1.

9. Gute Organfunktion, die folgende Kriterien erfüllt:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5×10^9/L.
   2. Thrombozytenzahl ≥100×10^9/L.
   3. Hämoglobin ≥9 g/dl.
   4. Serumalbumin ≥2,8 g/dl.
   5. Gesamtbilirubin ≤ 1,5× Obergrenze des Normalwerts (ULN), ALT, AST und/oder ALP ≤ 3× ULN.
   6. Serumkreatinin ≤1,5× ULN und Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel, siehe Anhang III).
   7. Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) und International Normalised Ratio (INR) ≤ 1,5× ULN (Patienten mit stabilen Antikoagulationsdosen mit Wirkstoffen wie Heparin oder Warfarin mit niedrigem Molekulargewicht und INR innerhalb des erwarteten therapeutischen Bereichs können eingeschlossen werden).
10. Patienten mit einer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion, inaktive/asymptomatische HBV-Träger oder Patienten mit chronischer oder aktiver HBV-Infektion mit HBV-DNA <500 IE/ml (oder 2500 Kopien/ml) beim Screening dürfen teilnehmen. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Antikörper sind und bei denen die HCV-RNA beim Screening negativ ist, dürfen teilnehmen.
11. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss ≤7 Tage vor Behandlungsbeginn ein negatives Schwangerschaftstestergebnis im Urin oder Serum vorliegen. Sie müssen während des Studienbehandlungszeitraums, mindestens 3 Monate nach der letzten Toripalimab-Dosis und mindestens 6 Monate nach der letzten Chemotherapiedosis eine medizinisch anerkannte Verhütungsmaßnahme (z. B. ein Intrauterinpessar, orale Kontrazeptiva oder Kondome) anwenden .
12. Nicht sterilisierte männliche Teilnehmer müssen bereit sein, während des Studienbehandlungszeitraums, für mindestens 3 Monate nach der letzten Toripalimab-Dosis und für mindestens 6 Monate eine medizinisch anerkannte Verhütungsmaßnahme (z. B. ein Intrauterinpessar, orale Kontrazeptiva oder Kondome) anzuwenden Monate nach der letzten Dosis der Chemotherapie.

Ausschlusskriterien:

1. Vorgeschichte allergischer Reaktionen auf einen der Bestandteile von Toripalimab, Paclitaxel oder Cisplatin.
2. Vor der Behandlung bestehende Tracheotomie aufgrund einer Kehlkopffunktionsstörung.
3. Anamnese oder gleichzeitiges Vorliegen anderer bösartiger Erkrankungen (mit Ausnahme derjenigen, die geheilt wurden und keine krebsbedingte Überlebenszeit von mehr als 5 Jahren haben, wie z. B. Basalzellkarzinom der Haut, Zervixkarzinom in situ und papillärer Schilddrüsenkrebs). Bei Patienten mit gleichzeitigem Hypopharynx- und Speiseröhrenkrebs, bei denen die Läsionen anatomisch nicht benachbart sind, wird ein dualer Primärtumor diagnostiziert und sie kommen nicht für die Aufnahme in die Studie in Frage.

4. Unkontrollierte klinische Herzsymptome oder -erkrankungen, einschließlich:

   1. Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II oder höher.
   2. Instabile Angina pectoris.
   3. Myokardinfarkt innerhalb des letzten Jahres.
   4. Klinisch signifikante ventrikuläre oder supraventrikuläre Arrhythmien, die eine klinische Intervention erfordern.

5. Vorherige Behandlung mit einem der folgenden:

   1. Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
   2. Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen klinischen Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie.
   3. Erfordernis einer systemischen Behandlung mit Kortikosteroiden (Tagesdosis > 10 mg Prednisonäquivalent) oder anderen immunsuppressiven Arzneimitteln innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, ausgenommen Kortikosteroide zur Behandlung lokaler Entzündungen oder zur Prophylaxe gegen Allergien oder Übelkeit/Erbrechen. Andere spezifische Umstände sollten mit dem Ermittler besprochen werden. Liegt keine aktive Autoimmunerkrankung vor, sind inhalative oder topische Steroide und eine Nebennierenersatztherapie mit einer Dosis von >10 mg/Tag Prednison oder einem Äquivalent zulässig.
   4. Impfung mit Antitumorimpfstoffen oder Verabreichung von Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung (bei Patienten, die einen COVID-19-Impfstoff erhalten haben, ist ein Abstand von 2 Wochen erforderlich).
   5. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung oder Vorliegen eines schweren Traumas.
6. Keine Erholung auf eine Toxizität ≤ Grad 1 gemäß CTCAE (mit Ausnahme von Alopezie und Restneuropathie im Zusammenhang mit einer vorherigen Platintherapie) aufgrund einer früheren Krebstherapie oder aufgrund einer anderen Ursache, die nicht mit den Studien-/Einschreibungskriterien zusammenhängt.
7. Erfahrung mit schweren Infektionen (CTCAE > Grad 2) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, wie z. B. schwere Lungenentzündung, die einen Krankenhausaufenthalt erfordert, Sepsis oder komplizierte Infektionen. Ausschlusskriterien sind eine Bildgebung des Brustkorbs zu Studienbeginn, die auf eine aktive Lungenentzündung, das Vorhandensein von Symptomen und Anzeichen einer Infektion innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung oder die Notwendigkeit oraler oder intravenöser Antibiotika zur Behandlung der Infektion hinweist.
8. Aktive Autoimmunerkrankung oder Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, wie interstitielle Lungenerkrankung, Kolitis, Hepatitis, Hypophysitis, Vaskulitis, Nephritis, Hyperthyreose, Hypothyreose, einschließlich, aber nicht beschränkt auf diese Krankheiten oder Syndrome. Allerdings ist eine stabile Dosis einer Schilddrüsenersatztherapie bei autoimmunvermittelter Hypothyreose zulässig. Eine stabile Insulindosis bei Typ-I-Diabetes ist zulässig. Patienten mit Vitiligo oder Asthma/Allergien im Kindesalter, die im Gegensatz zu Erwachsenen keine Intervention erfordern, sind zugelassen.
9. Vorgeschichte einer Immunschwäche, einschließlich HIV-positiver Testergebnisse, anderer erworbener oder angeborener Immunschwächekrankheiten oder Vorgeschichte einer Organtransplantation oder allogenen Knochenmarktransplantation.
10. Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung (ausgenommen Strahlenpneumonitis, die nicht mit Steroiden behandelt wurde), nichtinfektiöser Pneumonitis.
11. Aktive Tuberkulose-Infektion, festgestellt durch Anamnese oder CT-Scan, oder Vorliegen einer aktiven Tuberkulose-Infektion innerhalb des letzten Jahres vor der Einschreibung, oder Vorgeschichte einer aktiven Tuberkulose-Infektion vor mehr als einem Jahr, die jedoch nicht offiziell behandelt wurde.
12. Vorliegen einer aktiven Hepatitis-B-Infektion (HBV-DNA ≥500 IE/ml oder 2500 Kopien/ml) oder einer Hepatitis-C-Infektion (HCV-RNA-positiv mit HCV-RNA-Werten über der unteren Nachweisgrenze des Tests).
13. Bekannte Vorgeschichte von Substanzmissbrauch, Alkoholmissbrauch oder Drogenabhängigkeit.
14. Schwangere oder stillende Frauen.

15. Andere vom Prüfer beurteilte Faktoren, die die Fähigkeit des Teilnehmers, die Studienanforderungen zu erfüllen, beeinträchtigen oder die Sicherheit des Teilnehmers oder die Qualität der Studiendaten gefährden können, einschließlich des Vorliegens anderer schwerer Krankheiten (einschließlich psychischer Erkrankungen). ), die eine gleichzeitige Behandlung erfordern, schwerwiegende abnormale Laborwerte, familiäre oder soziale Faktoren, die die Sicherheit der Teilnehmer oder die Datenerfassung beeinträchtigen könnten.

    • Teilnehmer, die HBsAg-positiv und entweder HBV-DNA-negativ sind oder eine HBV-DNA <500 IU/ml oder 2500 Kopien/ml aufweisen, können nach einer stabilen antiviralen Behandlung in diese Studie aufgenommen werden (die Behandlung sollte >2 Wochen andauern). vor der Einschreibung und wurde 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung fortgesetzt.