Quimioinmunoterapia neoadyuvante seguida de radiación o cirugía de preservación de órganos en el cáncer de laringe/hipofaringe

Criterios de inclusión:

1. Firma del consentimiento informado y voluntad de cumplir con el protocolo del estudio.
2. Edad ≥18 y ≤75 años.
3. Carcinoma de células escamosas de laringe o hipofaringe confirmado histológicamente.
4. Pacientes con cáncer de laringe/hipofaringe localmente avanzado elegibles para resección quirúrgica (etapa de la octava edición del AJCC: T2N+M0, T3-T4aN0-3M0).
5. Presencia de al menos una lesión medible antes del tratamiento, de acuerdo con los criterios RECIST 1.1 para "lesiones medibles".
6. Pacientes que han recibido inmunoterapia neoadyuvante combinada con quimioterapia y han logrado una respuesta parcial (PR) en la lesión primaria según los criterios RECIST 1.1 y son candidatos adecuados para la cirugía de preservación de órganos.
7. Supervivencia esperada de más de 3 meses.
8. Puntuación del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.

9. Buen funcionamiento de los órganos, cumpliendo los siguientes criterios:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5×10^9/L.
   2. Recuento de plaquetas ≥100×10^9/L.
   3. Hemoglobina ≥9 g/dL.
   4. Albúmina sérica ≥2,8 g/dL.
   5. Bilirrubina total ≤1,5 ​​× límite superior normal (LSN), ALT, AST y/o ALP ≤3 × LSN.
   6. Creatinina sérica ≤1,5 ​​× LSN y aclaramiento de creatinina ≥60 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault, ver Apéndice III).
   7. Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) y índice internacional normalizado (INR) ≤1,5 ​​× LSN (se pueden incluir pacientes que reciben dosis estables de anticoagulación con agentes como heparina de bajo peso molecular o warfarina, y INR dentro del rango terapéutico esperado).
10. Se permitirá participar a pacientes con infección por el virus de la hepatitis B (VHB), portadores de VHB inactivos/asintomáticos o pacientes con infección por VHB crónica o activa con ADN del VHB <500 UI/mL (o 2500 copias/mL) en el momento de la selección. Los pacientes con anticuerpos positivos contra la hepatitis C, si el ARN del VHC es negativo en la selección, podrán participar.
11. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en una prueba de embarazo en orina o suero ≤7 días antes del inicio del tratamiento. Deben utilizar una medida anticonceptiva médicamente aceptada (como dispositivo intrauterino, anticonceptivos orales o condones) durante el período de tratamiento del estudio, durante al menos 3 meses después de la última dosis de toripalimab y durante al menos 6 meses después de la última dosis de quimioterapia. .
12. Los participantes masculinos no esterilizados deben estar dispuestos a utilizar una medida anticonceptiva médicamente aceptada (como un dispositivo intrauterino, anticonceptivos orales o condones) durante el período de tratamiento del estudio, durante al menos 3 meses después de la última dosis de toripalimab y durante al menos 6 meses después de la última dosis de quimioterapia.

Criterio de exclusión:

1. Historial de reacciones alérgicas a cualquier componente de toripalimab, paclitaxel o cisplatino.
2. Traqueotomía preexistente por disfunción laríngea antes del tratamiento.
3. Antecedentes o presencia concurrente de otras neoplasias malignas (excepto aquellas curadas y sin supervivencia relacionada con el cáncer superior a 5 años, como carcinoma de células basales de piel, carcinoma cervical in situ y cáncer papilar de tiroides). A los pacientes con cánceres de hipofaringe y esófago concurrentes, donde las lesiones no son anatómicamente adyacentes, se les diagnosticará tumores primarios duales y no serán elegibles para su inclusión.

4. Síntomas o enfermedades cardíacas clínicas no controladas, que incluyen:

   1. Insuficiencia cardíaca NYHA Clase II o superior.
   2. Angina inestable.
   3. Infarto de miocardio en el último año.
   4. Arritmias ventriculares o supraventriculares clínicamente significativas que requieren intervención clínica.

5. Tratamiento previo con cualquiera de los siguientes:

   1. Uso de cualquier fármaco en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
   2. Participación simultánea en otro ensayo clínico, a menos que sea un ensayo clínico observacional (no intervencionista).
   3. Requerir tratamiento sistémico con corticosteroides (dosis diaria> 10 mg de equivalente de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, excluidos los corticosteroides para inflamación localizada o profilaxis contra alergias o náuseas/vómitos. Otras circunstancias específicas deben discutirse con el investigador. En ausencia de enfermedad autoinmune activa, se permiten esteroides inhalados o tópicos y terapia de reemplazo suprarrenal con una dosis de >10 mg/día de prednisona o equivalente.
   4. Vacunación con vacunas antitumorales o administración de vacunas vivas dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio (para pacientes que recibieron la vacuna COVID-19, se requiere un intervalo de 2 semanas).
   5. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio o presencia de traumatismo grave.
6. No recuperarse a una toxicidad ≤ Grado 1 según CTCAE (excepto alopecia y neuropatía residual relacionada con una terapia previa con platino) de una terapia previa contra el cáncer o de cualquier otra causa no relacionada con los criterios de estudio/inscripción.
7. Experiencia de infecciones graves (CTCAE > Grado 2) en las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, como neumonía grave que requiera hospitalización, sepsis o infecciones complicadas. Las imágenes de tórax iniciales que indican inflamación pulmonar activa, presencia de síntomas y signos de infección dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio o la necesidad de antibióticos orales o intravenosos para tratar la infección son criterios de exclusión.
8. Enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune, como enfermedad pulmonar intersticial, colitis, hepatitis, hipofisitis, vasculitis, nefritis, hipertiroidismo, hipotiroidismo, incluidas, entre otras, estas enfermedades o síndromes. Sin embargo, se permite una dosis estable de terapia de reemplazo tiroideo para el hipotiroidismo autoinmune. Se permite una dosis estable de insulina para la diabetes tipo I. Se permiten pacientes con vitíligo o asma/alergias de inicio en la infancia que no requieran intervención en la edad adulta.
9. Antecedentes de inmunodeficiencia, incluidos resultados positivos de pruebas de VIH, otras enfermedades de inmunodeficiencia adquirida o congénita, o antecedentes de trasplante de órganos o trasplante alogénico de médula ósea.
10. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (excluida neumonitis por radiación no tratada con esteroides), neumonitis no infecciosa.
11. Infección de tuberculosis activa encontrada a través de antecedentes médicos o tomografía computarizada, o presencia de infección de tuberculosis activa en el último año antes de la inscripción, o antecedentes de infección de tuberculosis activa hace más de 1 año pero no tratada formalmente.
12. Presencia de infección activa por hepatitis B (ADN del VHB ≥500 UI/mL o 2500 copias/mL) o hepatitis C (ARN del VHC positivo con niveles de ARN del VHC por encima del límite inferior de detección del ensayo)＊.
13. Historia conocida de abuso de sustancias, abuso de alcohol o adicción a drogas.
14. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.

15. Otros factores, a juicio del investigador, que pueden interferir con la capacidad del participante para cumplir con los requisitos del estudio o que pueden poner en peligro la seguridad del participante o la calidad de los datos del estudio, incluida la presencia de otras enfermedades graves (incluidas las enfermedades mentales). ) que requieran tratamiento concurrente, valores de laboratorio anormales graves, factores familiares o sociales, que podrían afectar la seguridad del participante o la recopilación de datos.

    • Para los participantes que son HBsAg positivos y ADN del VHB negativo o con ADN del VHB <500 UI/mL o 2500 copias/mL, después de recibir tratamiento antiviral estable, pueden ser incluidos en este ensayo (el tratamiento debe continuar durante >2 semanas). antes de la inscripción y continuó durante 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio).