Neoadjuwantowa chemioimmunoterapia, po której następuje radioterapia lub operacja oszczędzająca narząd w raku krtani lub części dolnego gardła

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisanie formularza świadomej zgody i chęć przestrzegania protokołu badania.
2. Wiek ≥18 i ≤75 lat.
3. Histologicznie potwierdzony rak płaskonabłonkowy krtani lub gardła dolnego.
4. Pacjenci z miejscowo zaawansowanym rakiem krtani/gardła dolnego, kwalifikujący się do resekcji chirurgicznej (stadium 8. edycji AJCC: T2N+M0, T3-T4aN0-3M0).
5. Obecność co najmniej jednej mierzalnej zmiany przed leczeniem, zgodnie z kryteriami RECIST 1.1 dla „mierzalnych zmian”.
6. Pacjenci, którzy otrzymali immunoterapię neoadjuwantową w połączeniu z chemioterapią i uzyskali częściową odpowiedź (PR) w obrębie zmiany pierwotnej zgodnie z kryteriami RECIST 1.1 i są odpowiednimi kandydatami do operacji oszczędzającej narząd.
7. Oczekiwane przeżycie ponad 3 miesiące.
8. Ocena stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) na poziomie 0-1.

9. Dobra czynność narządów, spełniająca następujące kryteria:

   1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5×10^9/l.
   2. Liczba płytek krwi ≥100×10^9/l.
   3. Hemoglobina ≥9 g/dL.
   4. Albumina w surowicy ≥2,8 g/dl.
   5. Bilirubina całkowita ≤1,5× górna granica normy (GGN), ALT, AST i/lub ALP ≤3× GGN.
   6. Kreatynina w surowicy ≤1,5× GGN i klirens kreatyniny ≥60 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta, patrz Załącznik III).
   7. Czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) i międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5 ​​× GGN (można uwzględnić pacjentów przyjmujących stałe dawki leków przeciwzakrzepowych z takimi lekami, jak heparyna drobnocząsteczkowa lub warfaryna, a INR mieści się w oczekiwanym zakresie terapeutycznym).
10. W badaniu przesiewowym będą dopuszczeni pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), nieaktywnymi/bezobjawowymi nosicielami wirusa HBV lub pacjenci z przewlekłym lub aktywnym zakażeniem HBV z DNA HBV <500 IU/ml (lub 2500 kopii/ml) podczas badania przesiewowego. Do udziału w badaniu zostaną dopuszczeni pacjenci z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C, jeśli wynik badania przesiewowego na obecność HCV-RNA będzie ujemny.
11. U kobiet w wieku rozrodczym wynik testu ciążowego w moczu lub surowicy musi być ujemny ≤ 7 dni przed rozpoczęciem leczenia. Muszą stosować medycznie akceptowalne środki antykoncepcyjne (takie jak wkładka wewnątrzmaciczna, doustne środki antykoncepcyjne lub prezerwatywy) w okresie leczenia objętego badaniem, przez co najmniej 3 miesiące po ostatniej dawce toripalimabu i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce chemioterapii .
12. Niesterylni uczestnicy płci męskiej muszą wyrazić chęć stosowania medycznie akceptowanego środka antykoncepcyjnego (takiego jak wkładka wewnątrzmaciczna, doustne środki antykoncepcyjne lub prezerwatywy) w okresie leczenia objętego badaniem, przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki toripalimabu i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce chemioterapii.

Kryteria wyłączenia:

1. Historia reakcji alergicznych na którykolwiek składnik toripalimabu, paklitakselu lub cisplatyny.
2. Istniejąca wcześniej tracheostomia z powodu dysfunkcji krtani przed leczeniem.
3. Inne nowotwory złośliwe w wywiadzie lub współistniejące (z wyjątkiem wyleczonych i bez przeżycia związanego z nowotworem przekraczającego 5 lat, takie jak rak podstawnokomórkowy skóry, rak szyjki macicy in situ i rak brodawkowaty tarczycy). Pacjenci ze współistniejącymi nowotworami gardła dolnego i przełyku, u których zmiany anatomiczne nie sąsiadują ze sobą, zostaną zdiagnozowani jako mający podwójny guz pierwotny i nie będą kwalifikować się do włączenia do badania.

4. Niekontrolowane kliniczne objawy lub choroby serca, w tym:

   1. Niewydolność serca klasy II lub wyższej według NYHA.
   2. Niestabilna dławica piersiowa.
   3. Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatniego roku.
   4. Klinicznie istotne komorowe lub nadkomorowe zaburzenia rytmu wymagające interwencji klinicznej.

5. Poprzednie leczenie którymkolwiek z poniższych:

   1. Stosowanie dowolnego badanego leku w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
   2. Jednoczesny udział w innym badaniu klinicznym, chyba że jest to badanie kliniczne obserwacyjne (nieinterwencyjne).
   3. Wymagające leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (dawka dobowa > 10 mg odpowiednika prednizonu) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku, z wyjątkiem kortykosteroidów w leczeniu miejscowego zapalenia lub profilaktyce alergii lub nudności/wymiotów. Inne szczególne okoliczności należy omówić z badaczem. W przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej dozwolone jest wziewne lub miejscowe stosowanie steroidów oraz terapia zastępcza nadnerczy w dawce > 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnej.
   4. Szczepienie szczepionkami przeciwnowotworowymi lub podanie żywych szczepionek w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku (w przypadku pacjentów, którzy otrzymali szczepionkę przeciwko COVID-19, wymagana jest 2-tygodniowa przerwa).
   5. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku lub obecność ciężkiego urazu.
6. Brak powrotu do toksyczności ≤ 1. stopnia według CTCAE (z wyjątkiem łysienia i neuropatii resztkowej związanej z wcześniejszą terapią pochodnymi platyny) po wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej lub z jakiejkolwiek innej przyczyny niezwiązanej z kryteriami badania/włączenia do badania.
7. Doświadczenia z ciężkimi zakażeniami (CTCAE > stopnia 2) w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, takimi jak ciężkie zapalenie płuc wymagające hospitalizacji, posocznica lub powikłane zakażenia. Kryteriami wykluczenia są wyjściowe badania obrazowe klatki piersiowej wskazujące na aktywne zapalenie płuc, obecność objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku lub konieczność stosowania doustnych lub dożylnych antybiotyków w celu leczenia zakażenia.
8. Aktywna choroba autoimmunologiczna lub choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, taka jak śródmiąższowa choroba płuc, zapalenie okrężnicy, zapalenie wątroby, zapalenie przysadki mózgowej, zapalenie naczyń, zapalenie nerek, nadczynność tarczycy, niedoczynność tarczycy, w tym między innymi te choroby lub zespoły. Jednakże w przypadku niedoczynności tarczycy o podłożu autoimmunologicznym dozwolona jest stała dawka terapii zastępczej tarczycy. Dopuszczalna jest stała dawka insuliny w przypadku cukrzycy typu I. Dopuszczalni są pacjenci z bielactwem nabytym lub astmą/alergią rozpoczynającą się w dzieciństwie i nie wymagającymi interwencji w wieku dorosłym.
9. Historia niedoboru odporności, w tym dodatnie wyniki testu na obecność wirusa HIV, inne nabyte lub wrodzone niedobory odporności lub historia przeszczepiania narządów lub allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego.
10. Śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie (z wyjątkiem popromiennego zapalenia płuc nieleczonego steroidami), niezakaźne zapalenie płuc.
11. Aktywne zakażenie gruźlicą wykryte w wywiadzie lub tomografii komputerowej, obecność aktywnego zakażenia gruźlicą w ciągu ostatniego roku przed włączeniem do badania, lub historia aktywnego zakażenia gruźlicą ponad rok temu, ale nieleczona formalnie.
12. Obecność aktywnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (DNA HBV ≥500 IU/ml lub 2500 kopii/ml) lub wirusowego zapalenia wątroby typu C (dodatni HCV-RNA i poziomy HCV-RNA powyżej dolnej granicy wykrywalności testu＊).
13. Znana historia nadużywania substancji psychoaktywnych, nadużywania alkoholu lub uzależnienia od narkotyków.
14. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.

15. Inne czynniki, zdaniem badacza, które mogą zakłócać zdolność uczestnika do spełnienia wymogów badania lub które mogą zagrażać bezpieczeństwu uczestnika lub jakości danych z badania, w tym obecność innych poważnych chorób (w tym chorób psychicznych) ) wymagające jednoczesnego leczenia, poważnych nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych, czynników rodzinnych lub społecznych, które mogą mieć wpływ na bezpieczeństwo uczestnika lub gromadzenie danych.

    • W przypadku uczestników, którzy są nosicielami wirusa HBsAg i są ujemni pod względem DNA HBV lub z DNA HBV <500 IU/ml lub 2500 kopii/ml, po otrzymaniu stabilnego leczenia przeciwwirusowego, mogą zostać włączeni do tego badania (leczenie powinno trwać > 2 tygodnie przed włączeniem do badania i kontynuowano przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku).