Quimioimunoterapia neoadjuvante seguida de radiação ou cirurgia de preservação de órgãos no câncer de laringe/hipofaringe

Critério de inclusão:

1. Assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido e disposição para cumprir o protocolo do estudo.
2. Idade ≥18 e ≤75 anos.
3. Carcinoma espinocelular de laringe ou hipofaringe confirmado histologicamente.
4. Pacientes com câncer de laringe/hipofaringe localmente avançado elegíveis para ressecção cirúrgica (estágio AJCC 8ª edição: T2N+M0, T3-T4aN0-3M0).
5. Presença de pelo menos uma lesão mensurável antes do tratamento, de acordo com os critérios RECIST 1.1 para “lesões mensuráveis”.
6. Pacientes que receberam imunoterapia neoadjuvante combinada com quimioterapia e obtiveram resposta parcial (RP) na lesão primária de acordo com os critérios RECIST 1.1 e são candidatos adequados para cirurgia de preservação de órgãos.
7. Sobrevida esperada de mais de 3 meses.
8. Pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.

9. Bom funcionamento do órgão, atendendo aos seguintes critérios:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5×10^9/L.
   2. Contagem de plaquetas ≥100×10^9/L.
   3. Hemoglobina ≥9 g/dL.
   4. Albumina sérica ≥2,8 g/dL.
   5. Bilirrubina total ≤1,5× limite superior do normal (LSN), ALT, AST e/ou ALP ≤3× LSN.
   6. Creatinina sérica ≤1,5× LSN e depuração de creatinina ≥60 mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault, ver Apêndice III).
   7. Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) e razão normalizada internacional (INR) ≤1,5× LSN (pacientes em doses estáveis ​​de anticoagulação com agentes como heparina de baixo peso molecular ou varfarina e INR dentro da faixa terapêutica esperada podem ser incluídos).
10. Pacientes com infecção pelo vírus da hepatite B (HBV), portadores de HBV inativos/assintomáticos ou pacientes com infecção crônica ou ativa por HBV com DNA de HBV <500 UI/mL (ou 2.500 cópias/mL) na triagem poderão participar. Pacientes positivos para anticorpos da hepatite C, se o RNA do HCV for negativo na triagem, poderão participar.
11. Mulheres com potencial para engravidar devem apresentar resultado negativo no teste de gravidez na urina ou soro ≤7 dias antes do início do tratamento. Eles devem usar uma medida contraceptiva clinicamente aceita (como dispositivo intrauterino, contraceptivos orais ou preservativos) durante o período de tratamento do estudo, por pelo menos 3 meses após a última dose de toripalimabe e por pelo menos 6 meses após a última dose de quimioterapia .
12. Os participantes do sexo masculino não esterilizados devem estar dispostos a usar uma medida contraceptiva clinicamente aceita (como dispositivo intrauterino, contraceptivos orais ou preservativos) durante o período de tratamento do estudo, por pelo menos 3 meses após a última dose de toripalimabe, e por pelo menos 6 meses após a última dose de quimioterapia.

Critério de exclusão:

1. História de reações alérgicas a qualquer componente de toripalimabe, paclitaxel ou cisplatina.
2. Traqueostomia pré-existente por disfunção laríngea antes do tratamento.
3. História ou presença concomitante de outras doenças malignas (exceto aquelas curadas e sem sobrevida relacionada ao câncer superior a 5 anos, como carcinoma basocelular da pele, carcinoma cervical in situ e câncer papilar de tireoide). Pacientes com câncer concomitante de hipofaringe e esôfago, onde as lesões não são anatomicamente adjacentes, serão diagnosticados como tendo tumores primários duplos e não serão elegíveis para inclusão.

4. Sintomas ou doenças cardíacas clínicas não controladas, incluindo:

   1. Insuficiência cardíaca classe II da NYHA ou superior.
   2. Angina instável.
   3. Infarto do miocárdio no último ano.
   4. Arritmias ventriculares ou supraventriculares clinicamente significativas que requerem intervenção clínica.

5. Tratamento prévio com qualquer um dos seguintes:

   1. Uso de qualquer medicamento experimental nas 4 semanas anteriores à primeira dose do tratamento do estudo.
   2. Participação simultânea em outro ensaio clínico, a menos que seja um ensaio clínico observacional (não intervencionista).
   3. Requer tratamento sistêmico com corticosteroides (dose diária >10 mg equivalente de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores nas 2 semanas anteriores à primeira dose do tratamento do estudo, excluindo corticosteroides para inflamação localizada ou profilaxia contra alergias ou náuseas/vômitos. Outras circunstâncias específicas devem ser discutidas com o investigador. Na ausência de doença autoimune ativa, são permitidos esteroides inalados ou tópicos e terapia de reposição adrenal com dose >10 mg/dia de prednisona ou equivalente.
   4. Vacinação com vacinas antitumorais ou administração de vacinas vivas nas 4 semanas anteriores à primeira dose do tratamento do estudo (para pacientes que receberam a vacina COVID-19, é necessário um intervalo de 2 semanas).
   5. Cirurgia de grande porte 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo ou presença de trauma grave.
6. Falha na recuperação para toxicidade ≤ Grau 1 por CTCAE (exceto para alopecia e neuropatia residual relacionada à terapia anterior com platina) de terapia anterior contra o câncer ou de qualquer outra causa não relacionada aos critérios de estudo/inscrição.
7. Experiência de infecções graves (CTCAE > Grau 2) nas 4 semanas anteriores à primeira dose do tratamento do estudo, como pneumonia grave que requer hospitalização, sepse ou infecções complicadas. Imagens de tórax de base indicando inflamação pulmonar ativa, presença de sintomas e sinais de infecção dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo ou necessidade de antibióticos orais ou intravenosos para tratar a infecção são critérios de exclusão.
8. Doença autoimune ativa ou história de doença autoimune, como doença pulmonar intersticial, colite, hepatite, hipofisite, vasculite, nefrite, hipertireoidismo, hipotireoidismo, incluindo, mas não se limitando a estas doenças ou síndromes. No entanto, é permitida uma dose estável de terapia de reposição tireoidiana para hipotireoidismo autoimune. É permitida uma dose estável de insulina para diabetes tipo I. Pacientes com vitiligo ou asma/alergias de início na infância que não requerem intervenção como adultos são permitidos.
9. História de imunodeficiência, incluindo resultados de testes positivos para HIV, outras doenças de imunodeficiência adquirida ou congênita, ou história de transplante de órgãos ou transplante alogênico de medula óssea.
10. História de doença pulmonar intersticial (excluindo pneumonite por radiação não tratada com esteróides), pneumonite não infecciosa.
11. Infecção tuberculosa ativa encontrada por meio de histórico médico ou tomografia computadorizada, ou presença de infecção tuberculosa ativa no último ano anterior à inscrição, ou história de infecção tuberculosa ativa há mais de 1 ano, mas não tratada formalmente.
12. Presença de infecção ativa por hepatite B (DNA de VHB ≥500 UI/mL ou 2.500 cópias/mL) ou hepatite C (RNA de VHC positivo com níveis de RNA de VHC acima do limite inferior de detecção do ensaio)＊.
13. História conhecida de abuso de substâncias, abuso de álcool ou dependência de drogas.
14. Mulheres grávidas ou amamentando.

15. Outros fatores, conforme julgado pelo investigador, que possam interferir na capacidade do participante de cumprir os requisitos do estudo ou que possam comprometer a segurança do participante ou a qualidade dos dados do estudo, incluindo a presença de outras doenças graves (incluindo doenças mentais ) que requerem tratamento concomitante, valores laboratoriais anormais graves, fatores familiares ou sociais, que podem afetar a segurança do participante ou a coleta de dados.

    • Para participantes que são HBsAg-positivos e HBV DNA-negativos ou com HBV DNA <500 UI/mL ou 2.500 cópias/mL, após receberem tratamento antiviral estável, eles podem ser incluídos neste estudo (o tratamento deve ser contínuo por >2 semanas antes da inscrição e continuou por 6 meses após a última dose do tratamento do estudo).