Neoadjuverende kemoimmunterapi efterfulgt af stråling eller organkonserveringskirurgi i larynx/hypopharyngeal cancer

Inklusionskriterier:

1. Underskrift af formularen til informeret samtykke og vilje til at overholde undersøgelsesprotokollen.
2. Alder ≥18 og ≤75 år.
3. Histologisk bekræftet larynx eller hypopharyngealt pladecellekarcinom.
4. Lokalt fremskredne larynx-/hypopharyngeal cancerpatienter, der er berettiget til kirurgisk resektion (AJCC 8. udgave stadie: T2N+M0, T3-T4aN0-3M0).
5. Tilstedeværelse af mindst én målbar læsion før behandling i overensstemmelse med RECIST 1.1-kriterierne for "målbare læsioner".
6. Patienter, der har modtaget neoadjuverende immunterapi kombineret med kemoterapi og har opnået en partiel respons (PR) i den primære læsion i henhold til RECIST 1.1 kriterier og er egnede kandidater til organkonserveringskirurgi.
7. Forventet overlevelse på mere end 3 måneder.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatusscore på 0-1.

9. God organfunktion, der opfylder følgende kriterier:

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5×10^9/L.
   2. Blodpladeantal ≥100×10^9/L.
   3. Hæmoglobin ≥9 g/dL.
   4. Serumalbumin ≥2,8 g/dL.
   5. Total bilirubin ≤1,5× øvre normalgrænse (ULN), ALT, AST og/eller ALP ≤3× ULN.
   6. Serumkreatinin ≤1,5× ULN og kreatininclearance ≥60 ml/min (Cockcroft-Gault-formel, se bilag III).
   7. Aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) og international normaliseret ratio (INR) ≤1,5× ULN (patienter på stabile doser af antikoagulering med midler som lavmolekylært heparin eller warfarin og INR inden for det forventede terapeutiske område kan inkluderes).
10. Patienter med hepatitis B-virus (HBV)-infektion, inaktive/asymptomatiske HBV-bærere eller patienter med kronisk eller aktiv HBV-infektion med HBV-DNA <500 IE/ml (eller 2500 kopier/ml) ved screening vil få lov til at deltage. Patienter, der er positive for hepatitis C-antistoffer, vil få lov til at deltage, hvis HCV-RNA er negativ ved screening.
11. Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt graviditetstestresultat i urin eller serum ≤7 dage før behandlingsstart. De skal bruge en medicinsk accepteret prævention (såsom intrauterin enhed, orale præventionsmidler eller kondomer) i løbet af undersøgelsesbehandlingsperioden, i mindst 3 måneder efter den sidste dosis toripalimab og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis kemoterapi .
12. Ikke-steriliserede mandlige deltagere skal være villige til at bruge en medicinsk accepteret svangerskabsforebyggende foranstaltning (såsom intrauterin enhed, orale præventionsmidler eller kondomer) under undersøgelsesbehandlingsperioden i mindst 3 måneder efter den sidste dosis toripalimab og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis kemoterapi.

Ekskluderingskriterier:

1. Anamnese med allergiske reaktioner over for komponenter af toripalimab, paclitaxel eller cisplatin.
2. Eksisterende trakeostomi på grund af larynx dysfunktion før behandling.
3. Anamnese med eller samtidig tilstedeværelse af andre maligniteter (undtagen dem, der er helbredt og uden kræftrelateret overlevelse på over 5 år, såsom basalcellekarcinom i huden, cervikal carcinom in situ og papillær skjoldbruskkirtelkræft). Patienter med samtidig hypopharyngeal og esophageal cancer, hvor læsionerne ikke er anatomisk tilstødende, vil blive diagnosticeret som havende dobbelte primære tumorer og vil ikke være berettiget til inklusion.

4. Ukontrollerede kliniske hjertesymptomer eller sygdomme, herunder:

   1. NYHA klasse II eller højere hjerteinsufficiens.
   2. Ustabil angina.
   3. Myokardieinfarkt inden for det seneste år.
   4. Klinisk signifikante ventrikulære eller supraventrikulære arytmier, der kræver klinisk intervention.

5. Tidligere behandling med en af ​​følgende:

   1. Brug af ethvert forsøgslægemiddel inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
   2. Samtidig deltagelse i et andet klinisk forsøg, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk forsøg.
   3. Kræver systemisk behandling med kortikosteroider (daglig dosis >10 mg prednisonækvivalent) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, ekskl. kortikosteroider til lokaliseret inflammation eller profylakse mod allergi eller kvalme/opkastning. Andre specifikke omstændigheder bør drøftes med efterforskeren. I fravær af aktiv autoimmun sygdom tillades inhalerede eller topikale steroider og binyresubstitutionsbehandling med en dosis på >10 mg/dag prednison eller tilsvarende.
   4. Vaccination med antitumorvacciner eller administration af levende vacciner inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen (for patienter, der modtog COVID-19-vaccine, er et 2-ugers interval påkrævet).
   5. Større operation inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandling eller tilstedeværelse af alvorlige traumer.
6. Manglende genopretning til ≤ grad 1 toksicitet pr. CTCAE (undtagen alopeci og resterende neuropati relateret til tidligere platinbehandling) fra tidligere cancerbehandling eller af enhver anden årsag, der ikke er relateret til undersøgelses-/tilmeldingskriterier.
7. Oplevelse af alvorlige infektioner (CTCAE > Grad 2) inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, såsom svær lungebetændelse, der kræver indlæggelse, sepsis eller komplicerede infektioner. Baseline-billeddannelse af brystet, der indikerer aktiv lungebetændelse, tilstedeværelse af symptomer og tegn på infektion inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen eller behov for orale eller intravenøse antibiotika til behandling af infektion er eksklusionskriterier.
8. Aktiv autoimmun sygdom eller historie med autoimmun sygdom, såsom interstitiel lungesygdom, colitis, hepatitis, hypofysitis, vaskulitis, nefritis, hyperthyroidisme, hypothyroidisme, inklusive men ikke begrænset til disse sygdomme eller syndromer. Imidlertid er stabil dosis af thyreoideasubstitutionsterapi til autoimmun-medieret hypothyroidisme tilladt. Stabil dosis insulin til type I diabetes er tilladt. Patienter med vitiligo eller astma/allergi i barndommen, som ikke kræver indgreb som voksne, er tilladt.
9. Anamnese med immundefekt, herunder HIV-positive testresultater, andre erhvervede eller medfødte immundefektsygdomme eller historie med organtransplantation eller allogen knoglemarvstransplantation.
10. Anamnese med interstitiel lungesygdom (undtagen strålingspneumonitis ikke behandlet med steroider), ikke-infektiøs pneumonitis.
11. Aktiv tuberkuloseinfektion fundet gennem sygehistorie eller CT-scanning, eller tilstedeværelse af aktiv tuberkuloseinfektion inden for det seneste år før tilmelding, eller historie med aktiv tuberkuloseinfektion for mere end 1 år siden, men ikke formelt behandlet.
12. Tilstedeværelse af aktiv hepatitis B (HBV DNA ≥500 IE/ml eller 2500 kopier/ml) eller hepatitis C (HCV-RNA positiv med HCV-RNA niveauer over den nedre grænse for detektion af assayet) infektion＊.
13. Kendt historie med stofmisbrug, alkoholmisbrug eller stofmisbrug.
14. Gravide eller ammende kvinder.

15. Andre faktorer, som vurderet af investigator, der kan forstyrre deltagerens evne til at overholde undersøgelseskravene, eller som kan bringe deltagerens sikkerhed eller kvaliteten af ​​undersøgelsesdataene i fare, herunder tilstedeværelsen af ​​andre alvorlige sygdomme (herunder psykisk sygdom ) som kræver samtidig behandling, alvorlige unormale laboratorieværdier, familiemæssige eller sociale faktorer, som kan påvirke deltagernes sikkerhed eller dataindsamling.

    • For deltagere, som er HBsAg-positive og enten HBV-DNA-negative eller med HBV-DNA <500 IE/ml eller 2500 kopier/mL, kan de efter at have modtaget stabil antiviral behandling inkluderes i dette forsøg (behandlingen bør være i gang i >2 uger før tilmelding og fortsatte i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandling).