Neoadjuvant kemoimmunterapi följt av strålning eller organkonserveringskirurgi vid larynx-/hypofarynxcancer

Inklusionskriterier:

1. Undertecknande av formuläret för informerat samtycke och vilja att följa studieprotokollet.
2. Ålder ≥18 och ≤75 år.
3. Histologiskt bekräftat larynx eller hypofarynx skivepitelcancer.
4. Lokalt avancerade larynx-/hypofarynxcancerpatienter berättigade till kirurgisk resektion (AJCC 8:e upplagan: T2N+M0, T3-T4aN0-3M0).
5. Förekomst av minst en mätbar lesion före behandling, i enlighet med RECIST 1.1-kriterierna för "mätbara lesioner".
6. Patienter som fått neoadjuvant immunterapi kombinerat med kemoterapi och har uppnått partiell respons (PR) i den primära lesionen enligt RECIST 1.1-kriterier och är lämpliga kandidater för organkonserveringskirurgi.
7. Förväntad överlevnad på mer än 3 månader.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatstatus på 0-1.

9. Bra organfunktion som uppfyller följande kriterier:

   1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5×10^9/L.
   2. Trombocytantal ≥100×10^9/L.
   3. Hemoglobin ≥9 g/dL.
   4. Serumalbumin ≥2,8 g/dL.
   5. Totalt bilirubin ≤1,5× övre normalgräns (ULN), ALT, AST och/eller ALP ≤3× ULN.
   6. Serumkreatinin ≤1,5× ULN och kreatininclearance ≥60 ml/min (Cockcroft-Gault-formel, se bilaga III).
   7. Aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) och internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤1,5× ULN (patienter på stabila doser av antikoagulering med medel som lågmolekylärt heparin eller warfarin och INR inom det förväntade terapeutiska intervallet kan inkluderas).
10. Patienter med hepatit B-virus (HBV)-infektion, inaktiva/asymtomatiska HBV-bärare eller patienter med kronisk eller aktiv HBV-infektion med HBV-DNA <500 IE/ml (eller 2500 kopior/ml) vid screening kommer att tillåtas delta. Patienter som är positiva för hepatit C-antikroppar, om HCV-RNA är negativ vid screening, kommer att få delta.
11. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstestresultat i urin eller serum ≤7 dagar innan behandlingen påbörjas. De måste använda en medicinskt accepterad preventivmetod (såsom intrauterin enhet, orala preventivmedel eller kondomer) under studiens behandlingsperiod, i minst 3 månader efter den sista dosen av toripalimab och i minst 6 månader efter den sista dosen av kemoterapi .
12. Icke-steriliserade manliga deltagare måste vara villiga att använda ett medicinskt accepterat preventivmedel (såsom intrauterin apparat, orala preventivmedel eller kondomer) under studiens behandlingsperiod, i minst 3 månader efter den sista dosen av toripalimab, och i minst 6 månader efter den sista dosen av kemoterapi.

Exklusions kriterier:

1. Historik med allergiska reaktioner mot någon av komponenterna i toripalimab, paklitaxel eller cisplatin.
2. Redan existerande trakeostomi på grund av larynxdysfunktion före behandling.
3. Historik av eller samtidig förekomst av andra maligniteter (förutom de som botas och utan cancerrelaterad överlevnad som överstiger 5 år, såsom basalcellscancer i huden, cervixcarcinom in situ och papillär sköldkörtelcancer). Patienter med samtidig hypofarynx- och matstrupscancer, där lesionerna inte är anatomiskt angränsande, kommer att diagnostiseras med dubbla primära tumörer och kommer inte att vara berättigade till inkludering.

4. Okontrollerade kliniska hjärtsymtom eller sjukdomar, inklusive:

   1. NYHA klass II eller högre hjärtsvikt.
   2. Instabil angina.
   3. Hjärtinfarkt under det senaste året.
   4. Kliniskt signifikanta ventrikulära eller supraventrikulära arytmier som kräver klinisk intervention.

5. Tidigare behandling med något av följande:

   1. Användning av något prövningsläkemedel inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen.
   2. Samtidigt deltagande i en annan klinisk prövning, såvida det inte är en observationell (icke-interventionell) klinisk prövning.
   3. Kräver systemisk behandling med kortikosteroider (daglig dos >10 mg prednisonekvivalent) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 2 veckor före den första dosen av studiebehandlingen, exklusive kortikosteroider för lokaliserad inflammation eller profylax mot allergier eller illamående/kräkningar. Andra specifika omständigheter bör diskuteras med utredaren. I frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom tillåts inhalerade eller topikala steroider och binjureproteser med en dos på >10 mg/dag prednison eller motsvarande.
   4. Vaccination med antitumörvaccin eller administrering av levande vacciner inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen (för patienter som fått covid-19-vaccin krävs ett 2-veckorsintervall).
   5. Större operation inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen eller förekomst av allvarligt trauma.
6. Misslyckande att återhämta sig till ≤ grad 1 toxicitet per CTCAE (förutom alopeci och kvarvarande neuropati relaterad till tidigare platinaterapi) från tidigare cancerterapi eller från någon annan orsak som inte är relaterad till studie-/registreringskriterier.
7. Upplevelse av svåra infektioner (CTCAE > Grad 2) inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen, såsom svår lunginflammation som kräver sjukhusvistelse, sepsis eller komplicerade infektioner. Baslinjeundersökning av bröstkorg som indikerar aktiv lunginflammation, närvaro av symtom och tecken på infektion inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen, eller krav på orala eller intravenösa antibiotika för att behandla infektion är uteslutningskriterier.
8. Aktiv autoimmun sjukdom eller historia av autoimmun sjukdom, såsom interstitiell lungsjukdom, kolit, hepatit, hypofysit, vaskulit, nefrit, hypertyreos, hypotyreos, inklusive men inte begränsat till dessa sjukdomar eller syndrom. Stabil dos av sköldkörtelersättningsterapi för autoimmun-medierad hypotyreos är dock tillåten. Stabil insulindos för typ I-diabetes är tillåten. Patienter med vitiligo eller astma/allergier som debuterar i barndomen som inte kräver någon ingripande som vuxna är tillåtna.
9. Historik av immunbrist, inklusive HIV-positiva testresultat, andra förvärvade eller medfödda immunbristsjukdomar, eller historia av organtransplantation eller allogen benmärgstransplantation.
10. Interstitiell lungsjukdom i anamnesen (exklusive strålningspneumonit som inte behandlats med steroider), icke-infektiös pneumonit.
11. Aktiv tuberkulosinfektion hittad genom medicinsk historia eller datortomografi, eller närvaro av aktiv tuberkulosinfektion under det senaste året före inskrivningen, eller historia av aktiv tuberkulosinfektion för mer än 1 år sedan men inte formellt behandlad.
12. Förekomst av aktiv hepatit B (HBV DNA ≥500 IE/ml eller 2500 kopior/ml) eller hepatit C (HCV-RNA-positiv med HCV-RNA-nivåer över den nedre gränsen för detektion av analysen) infektion＊.
13. Känd historia av drogmissbruk, alkoholmissbruk eller drogberoende.
14. Gravida eller ammande kvinnor.

15. Andra faktorer, enligt bedömningen av utredaren, som kan störa deltagarens förmåga att följa studiekraven eller som kan äventyra deltagarens säkerhet eller kvaliteten på studiedata, inklusive förekomsten av andra allvarliga sjukdomar (inklusive psykisk sjukdom ) som kräver samtidig behandling, allvarliga onormala laboratorievärden, familje- eller sociala faktorer som kan påverka deltagarnas säkerhet eller datainsamling.

    • För deltagare som är HBsAg-positiva och antingen HBV-DNA-negativa eller med HBV-DNA <500 IE/ml eller 2500 kopior/ml, efter att ha fått stabil antiviral behandling, kan de inkluderas i denna studie (behandling bör pågå i >2 veckor före inskrivningen och fortsatte i 6 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen).