Neoadjuvant kjemoimmunterapi etterfulgt av stråling eller organkonserveringskirurgi ved strupekreft/hypopharyngeal kreft

Inklusjonskriterier:

1. Signering av skjemaet for informert samtykke og vilje til å følge studieprotokollen.
2. Alder ≥18 og ≤75 år.
3. Histologisk bekreftet larynx eller hypofaryngealt plateepitelkarsinom.
4. Lokalt avanserte larynx-/hypofaryngeal kreftpasienter kvalifisert for kirurgisk reseksjon (AJCC 8. utgave stadium: T2N+M0, T3-T4aN0-3M0).
5. Tilstedeværelse av minst én målbar lesjon før behandling, i henhold til RECIST 1.1-kriteriene for «målbare lesjoner».
6. Pasienter som har fått neoadjuvant immunterapi kombinert med kjemoterapi og har oppnådd partiell respons (PR) i primærlesjonen i henhold til RECIST 1.1 kriterier og er egnede kandidater for organkonserveringskirurgi.
7. Forventet overlevelse på mer enn 3 måneder.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatstatusscore på 0-1.

9. God organfunksjon, oppfyller følgende kriterier:

   1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5×10^9/L.
   2. Blodplateantall ≥100×10^9/L.
   3. Hemoglobin ≥9 g/dL.
   4. Serumalbumin ≥2,8 g/dL.
   5. Total bilirubin ≤1,5× øvre normalgrense (ULN), ALT, AST og/eller ALP ≤3× ULN.
   6. Serumkreatinin ≤1,5× ULN og kreatininclearance ≥60 ml/min (Cockcroft-Gault-formel, se vedlegg III).
   7. Aktivert partiell tromboplastintid (APTT) og internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤1,5× ULN (pasienter på stabile doser antikoagulasjon med midler som lavmolekylært heparin eller warfarin, og INR innenfor det forventede terapeutiske området, kan inkluderes).
10. Pasienter med hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, inaktive/asymptomatiske HBV-bærere eller pasienter med kronisk eller aktiv HBV-infeksjon med HBV-DNA <500 IE/mL (eller 2500 kopier/ml) ved screening vil få delta. Pasienter som er positive for hepatitt C-antistoffer, hvis HCV-RNA er negativ ved screening, vil få delta.
11. Kvinner i fertil alder må ha et negativt graviditetstestresultat i urin eller serum ≤7 dager før behandlingsstart. De må bruke et medisinsk akseptert prevensjonsmiddel (som intrauterin enhet, orale prevensjonsmidler eller kondomer) under studiebehandlingsperioden, i minst 3 måneder etter siste dose toripalimab og i minst 6 måneder etter siste dose med kjemoterapi .
12. Ikke-steriliserte mannlige deltakere må være villige til å bruke et medisinsk akseptert prevensjonstiltak (som intrauterin enhet, orale prevensjonsmidler eller kondomer) under studiens behandlingsperiode, i minst 3 måneder etter siste dose toripalimab, og i minst 6 måneder etter siste dose med kjemoterapi.

Ekskluderingskriterier:

1. Anamnese med allergiske reaksjoner på komponenter av toripalimab, paklitaksel eller cisplatin.
2. Pre-eksisterende trakeostomi på grunn av laryngeal dysfunksjon før behandling.
3. Anamnese med eller samtidig tilstedeværelse av andre maligniteter (bortsett fra de som er kurert og uten kreftrelatert overlevelse over 5 år, som for eksempel basalcellekarsinom i huden, cervical carcinoma in situ og papillær skjoldbruskkreft). Pasienter med samtidig hypofaryngeal og esophageal kreft, der lesjonene ikke er anatomisk tilstøtende, vil bli diagnostisert med to primære svulster og vil ikke være kvalifisert for inkludering.

4. Ukontrollerte kliniske hjertesymptomer eller sykdommer, inkludert:

   1. NYHA klasse II eller høyere hjertesvikt.
   2. Ustabil angina.
   3. Hjerteinfarkt i løpet av det siste året.
   4. Klinisk signifikante ventrikulære eller supraventrikulære arytmier som krever klinisk intervensjon.

5. Tidligere behandling med noen av følgende:

   1. Bruk av ethvert forsøkslegemiddel innen 4 uker før første dose av studiebehandlingen.
   2. Samtidig deltakelse i en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjons (ikke-intervensjonell) klinisk studie.
   3. Krever systemisk behandling med kortikosteroider (daglig dose >10 mg prednisonekvivalent) eller andre immunsuppressive medisiner innen 2 uker før første dose av studiebehandlingen, unntatt kortikosteroider for lokalisert betennelse eller profylakse mot allergi eller kvalme/oppkast. Andre spesifikke forhold bør diskuteres med etterforskeren. I fravær av aktiv autoimmun sykdom er inhalasjons- eller topikale steroider og binyrerstatningsterapi med en dose på >10 mg/dag prednison eller tilsvarende tillatt.
   4. Vaksinasjon med antitumorvaksiner eller administrering av levende vaksiner innen 4 uker før den første dosen av studiebehandlingen (for pasienter som mottok covid-19-vaksine, er et 2-ukers intervall nødvendig).
   5. Større operasjon innen 4 uker før første dose studiebehandling eller tilstedeværelse av alvorlige traumer.
6. Unnlatelse av å gjenopprette til ≤ grad 1 toksisitet per CTCAE (unntatt alopecia og gjenværende nevropati relatert til tidligere platinabehandling) fra tidligere kreftbehandling eller fra andre årsaker som ikke er relatert til studie-/registreringskriterier.
7. Erfaring med alvorlige infeksjoner (CTCAE > Grad 2) innen 4 uker før første dose av studiebehandlingen, slik som alvorlig lungebetennelse som krever sykehusinnleggelse, sepsis eller kompliserte infeksjoner. Baseline brystavbildning som indikerer aktiv lungebetennelse, tilstedeværelse av symptomer og tegn på infeksjon innen 4 uker før første dose av studiebehandling, eller behov for orale eller intravenøse antibiotika for å behandle infeksjon er eksklusjonskriterier.
8. Aktiv autoimmun sykdom eller historie med autoimmun sykdom, slik som interstitiell lungesykdom, kolitt, hepatitt, hypofysitt, vaskulitt, nefritt, hypertyreose, hypotyreose, inkludert men ikke begrenset til disse sykdommene eller syndromene. Stabil dose av thyreoideaerstatningsterapi for autoimmun-mediert hypotyreose er imidlertid tillatt. Stabil dose insulin for type I diabetes er tillatt. Pasienter med vitiligo eller astma/allergi i barndommen som ikke krever intervensjon som voksne er tillatt.
9. Historie med immunsvikt, inkludert HIV-positive testresultater, andre ervervede eller medfødte immunsviktsykdommer, eller historie med organtransplantasjon eller allogen benmargstransplantasjon.
10. Anamnese med interstitiell lungesykdom (unntatt strålingspneumonitt som ikke er behandlet med steroider), ikke-infeksiøs pneumonitt.
11. Aktiv tuberkuloseinfeksjon funnet gjennom medisinsk historie eller CT-skanning, eller tilstedeværelse av aktiv tuberkuloseinfeksjon i løpet av det siste året før innmelding, eller historie med aktiv tuberkuloseinfeksjon for mer enn 1 år siden, men ikke formelt behandlet.
12. Tilstedeværelse av aktiv hepatitt B (HBV DNA ≥500 IE/mL eller 2500 kopier/ml) eller hepatitt C (HCV-RNA-positiv med HCV-RNA-nivåer over den nedre grensen for deteksjon av analysen) infeksjon＊.
13. Kjent historie med rusmisbruk, alkoholmisbruk eller narkotikaavhengighet.
14. Gravide eller ammende kvinner.

15. Andre faktorer, som vurderes av etterforskeren, som kan forstyrre deltakerens evne til å overholde studiekravene eller som kan sette deltakerens sikkerhet eller kvaliteten på studiedataene i fare, inkludert tilstedeværelsen av andre alvorlige sykdommer (inkludert psykisk sykdom ) som krever samtidig behandling, alvorlige unormale laboratorieverdier, familie- eller sosiale faktorer, som kan påvirke deltakernes sikkerhet eller datainnsamling.

    • For deltakere som er HBsAg-positive og enten HBV-DNA-negative eller med HBV-DNA <500 IE/ml eller 2500 kopier/ml, etter å ha mottatt stabil antiviral behandling, kan de inkluderes i denne studien (behandlingen bør pågå i >2 uker før påmelding, og fortsatte i 6 måneder etter siste dose av studiebehandlingen).