Chemioimmunoterapia neoadiuvante seguita da radioterapia o chirurgia di conservazione dell'organo nel cancro della laringe/ipofaringeo

Criterio di inclusione:

1. Firma del modulo di consenso informato e disponibilità a rispettare il protocollo dello studio.
2. Età ≥18 e ≤75 anni.
3. Carcinoma a cellule squamose della laringe o dell'ipofaringe confermato istologicamente.
4. Pazienti con tumore laringeo/ipofaringeo localmente avanzato idonei alla resezione chirurgica (stadio AJCC 8a edizione: T2N+M0, T3-T4aN0-3M0).
5. Presenza di almeno una lesione misurabile prima del trattamento, in conformità con i criteri RECIST 1.1 per "lesioni misurabili".
6. Pazienti che hanno ricevuto immunoterapia neoadiuvante combinata con chemioterapia e hanno ottenuto una risposta parziale (PR) nella lesione primaria secondo i criteri RECIST 1.1 e sono candidati idonei per un intervento chirurgico di conservazione dell'organo.
7. Sopravvivenza prevista superiore a 3 mesi.
8. Punteggio del performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0-1.

9. Buona funzione degli organi, che soddisfa i seguenti criteri:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5×10^9/L.
   2. Conta piastrinica ≥100×10^9/L.
   3. Emoglobina ≥ 9 g/dl.
   4. Albumina sierica ≥ 2,8 g/dL.
   5. Bilirubina totale ≤1,5× limite superiore della norma (ULN), ALT, AST e/o ALP ≤3× ULN.
   6. Creatinina sierica ≤1,5× ULN e clearance della creatinina ≥60 ml/min (formula di Cockcroft-Gault, vedere Appendice III).
   7. Tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) e rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5× ULN (possono essere inclusi pazienti in terapia con dosi stabili di anticoagulanti con agenti come eparina a basso peso molecolare o warfarin e INR entro l'intervallo terapeutico previsto).
10. Saranno ammessi pazienti con infezione da virus dell'epatite B (HBV), portatori di HBV inattivi/asintomatici o pazienti con infezione da HBV cronica o attiva con HBV DNA <500 UI/mL (o 2500 copie/mL) allo screening. I pazienti positivi per gli anticorpi dell'epatite C, se l'HCV-RNA risulta negativo allo screening, potranno partecipare.
11. Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza nelle urine o nel siero ≤7 giorni prima dell'inizio del trattamento. Devono utilizzare una misura contraccettiva accettata dal punto di vista medico (come dispositivo intrauterino, contraccettivi orali o preservativi) durante il periodo di trattamento dello studio, per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose di toripalimab e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di chemioterapia .
12. I partecipanti di sesso maschile non sterilizzati devono essere disposti a utilizzare una misura contraccettiva accettata dal punto di vista medico (come un dispositivo intrauterino, contraccettivi orali o preservativi) durante il periodo di trattamento dello studio, per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose di toripalimab e per almeno 6 mesi dopo l’ultima dose di chemioterapia.

Criteri di esclusione:

1. Storia di reazioni allergiche a qualsiasi componente di toripalimab, paclitaxel o cisplatino.
2. Tracheotomia preesistente dovuta a disfunzione laringea prima del trattamento.
3. Storia o presenza concomitante di altri tumori maligni (ad eccezione di quelli curati e senza sopravvivenza correlata al cancro superiore a 5 anni, come carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma cervicale in situ e cancro papillare della tiroide). I pazienti con tumori ipofaringei ed esofagei concomitanti, in cui le lesioni non sono anatomicamente adiacenti, verranno diagnosticati come affetti da doppi tumori primari e non saranno idonei per l'inclusione.

4. Sintomi o malattie cardiache cliniche non controllate, tra cui:

   1. Insufficienza cardiaca di classe NYHA II o superiore.
   2. Angina instabile.
   3. Infarto miocardico nell'ultimo anno.
   4. Aritmie ventricolari o sopraventricolari clinicamente significative che richiedono un intervento clinico.

5. Trattamento precedente con uno dei seguenti:

   1. Uso di qualsiasi farmaco sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
   2. Partecipazione simultanea a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico).
   3. Richiesta di trattamento sistemico con corticosteroidi (dose giornaliera >10 mg equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori nelle 2 settimane precedenti la prima dose del trattamento in studio, esclusi i corticosteroidi per infiammazioni localizzate o profilassi contro allergie o nausea/vomito. Altre circostanze specifiche dovrebbero essere discusse con l'investigatore. In assenza di malattia autoimmune attiva, sono consentiti steroidi per via inalatoria o topica e terapia sostitutiva surrenalica con una dose di prednisone > 10 mg/die o equivalente.
   4. Vaccinazione con vaccini antitumorali o somministrazione di vaccini vivi entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio (per i pazienti che hanno ricevuto il vaccino COVID-19, è richiesto un intervallo di 2 settimane).
   5. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio o presenza di trauma grave.
6. Mancato recupero a una tossicità di grado ≤ 1 secondo CTCAE (ad eccezione di alopecia e neuropatia residua correlata alla precedente terapia con platino) da una precedente terapia antitumorale o da qualsiasi altra causa non correlata ai criteri di studio/arruolamento.
7. Esperienza di infezioni gravi (CTCAE > Grado 2) entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio, come polmonite grave che richiede ospedalizzazione, sepsi o infezioni complicate. L'imaging del torace al basale che indica infiammazione polmonare attiva, la presenza di sintomi e segni di infezione entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio o la necessità di antibiotici per via orale o endovenosa per trattare l'infezione sono criteri di esclusione.
8. Malattia autoimmune attiva o storia di malattia autoimmune, come malattia polmonare interstiziale, colite, epatite, ipofisite, vasculite, nefrite, ipertiroidismo, ipotiroidismo, incluse ma non limitate a queste malattie o sindromi. Tuttavia, è consentita una dose stabile di terapia sostitutiva tiroidea per l’ipotiroidismo autoimmune-mediato. È consentita una dose stabile di insulina per il diabete di tipo I. Sono ammessi pazienti con vitiligine o asma/allergie a esordio infantile che non richiedono alcun intervento da adulti.
9. Storia di immunodeficienza, compresi risultati positivi ai test HIV, altre malattie da immunodeficienza acquisita o congenita o storia di trapianto di organi o trapianto allogenico di midollo osseo.
10. Anamnesi di malattia polmonare interstiziale (esclusa polmonite da radiazioni non trattata con steroidi), polmonite non infettiva.
11. Infezione da tubercolosi attiva rilevata attraverso l'anamnesi medica o la TAC, o presenza di infezione da tubercolosi attiva nell'ultimo anno prima dell'arruolamento, o storia di infezione da tubercolosi attiva più di 1 anno fa ma non trattata formalmente.
12. Presenza di infezione attiva da epatite B (HBV DNA ≥500 UI/ml o 2500 copie/ml) o da epatite C (HCV-RNA positivo con livelli di HCV-RNA superiori al limite inferiore di rilevamento del test)＊.
13. Storia nota di abuso di sostanze, abuso di alcol o dipendenza da droghe.
14. Donne incinte o che allattano.

15. Altri fattori, a giudizio dello sperimentatore, che potrebbero interferire con la capacità del partecipante di conformarsi ai requisiti dello studio o che potrebbero mettere a repentaglio la sicurezza del partecipante o la qualità dei dati dello studio, inclusa la presenza di altre malattie gravi (compresa la malattia mentale ) che richiedono un trattamento concomitante, valori di laboratorio anomali gravi, fattori familiari o sociali che potrebbero influire sulla sicurezza dei partecipanti o sulla raccolta dei dati.

    • I partecipanti che sono HBsAg-positivi e HBV DNA-negativi o con HBV DNA <500 UI/mL o 2500 copie/mL, dopo aver ricevuto un trattamento antivirale stabile, possono essere inclusi in questo studio (il trattamento deve essere in corso per >2 settimane prima dell'arruolamento e continuato per 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio).