Fáze I klinické studie injekce buněk RC19D2 v léčbě difuzního velkobuněčného B-lymfomu

Kritéria pro zařazení:

• porozumět a dobrovolně podepsat formulář informovaného souhlasu;
• Věk ≥ 18 let v době screeningu, bez ohledu na pohlaví;
• Pacienti s difuzním velkobuněčným B-lymfomem, kteří byli histopatologicky a/nebo cytologicky diagnostikováni jako CD19 pozitivní, ale standardní léčba v časném stadiu selhala a v současné době jim chybí účinné léčebné metody pro recidivující nebo refrakterní CD19 pozitivní.
• Pravidla pro minulý léčebný status účastníků výzkumu jsou následující (splnění alespoň jednoho z nich): 1. Minimálně po dostatečné léčbě druhé linie (CD20 pozitivní jedinci již museli užít dostatečné množství CD20 cílených léků a antracyklinů) recidiva, žádná remise nebo progrese; V prvních dvou liniích léčby, pokud je optimální terapeutický efekt SD, musí linie léčby absolvovat 2 cykly; 2. Recidiva, nezmírnění nebo progrese po autologní transplantaci krvetvorných buněk;
• Podle pokynů NCCN pro léčbu lymfomu z roku 2023 a 4. vydání klasifikace nádorů lymfatické tkáně WHO v roce 2016 byly do této studie zahrnuty následující typy: Difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL) nespecifický (DLBCL-NOS)；Transformující folikulární lymfom (tFL)；B-buněčný lymfom vysokého stupně (HGBL) s přeuspořádáním MYC, BCL2 a/nebo BCL6；B-buněčný lymfom vysokého stupně, nespecifický (HGBL-NOS)；Primární mediastinální velkobuněčný B-lymfom ( PMBL)；folikulární lymfom 3b. stupně (FL3b);
• Očekávaná doba přežití ≥ 12 týdnů;
• Při zobrazování existují měřitelné cílové léze: délka a průměr lézí v lymfatických uzlinách ≥ 15 mm nebo extranodálních lézí > 10 mm (podle standardu Lugano2014); Léze, které byly v minulosti podrobeny radioterapii, jsou považovány za měřitelné pouze tehdy, když je po dokončení radioterapie zřetelný pokrok;
• Během screeningu musí laboratorní kontroly splňovat následující požadavky: počet neutrofilů ≥ 1,0 × 10^9/l;počet lymfocytů ≥ 0,3 × 10^9/l; Hemoglobin ≥ 70 g/L;Trmbocyty ≥ 50 × 10^9/L; Celkový sérový bilirubin ≤ 2,0 × Horní hranice normální hodnoty (ULN); Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN 1,5 × ULN a rychlost endogenní clearance kreatininu ≥ 60 ml/min (rychlost clearance kreatininu Cockcroftova metoda: rychlost clearance kreatininu u mužů = [(140 věk) × Hmotnost (kg)]/[0,818 × Kreatinin (μmol/l)]; Rychlost clearance kreatininu u žen=[(140 věk) × tělesná hmotnost (kg) × 0,85]/[0,818 × Kreatinin (μmol/l)].
• Funkce plic je dobrá a saturace krevního kyslíku v pulsu konečku prstu při inhalaci bez kyslíku je ≥ 95 %;
• Skóre fyzické zdatnosti Eastern Oncology Collaborative Group (ECOG) je 0 nebo 1;
• MRI hlavy neukazuje lymfom centrálního nervového systému;
• Ultrazvuk srdce ukazuje ejekční frakci levé komory ≥ 50 %; Žádné klinicky významné abnormální nálezy na elektrokardiogramu; Žádný klinicky významný perikardiální nebo pleurální výpotek;
• Adekvátní žilní přístup (pro jednorázový odběr) a žádné další kontraindikace pro separaci krvinek;
• Krevní těhotenský test v období screeningu pro ženy ve fertilním věku musí být negativní

Kritéria vyloučení:

• Jedinci s anamnézou alergií na jakoukoli složku buněčných produktů;
• Jedinci s anamnézou alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk;
• Jedinci s anamnézou transplantace orgánů;
• povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a/nebo antigen e hepatitidy B (HBeAg) jsou pozitivní; Protilátka proti hepatitidě Be (HBe Ab) a/nebo jádrová protilátka proti hepatitidě B (HBc Ab) jsou pozitivní a množství HBV-DNA je vyšší než horní hranice normální hodnoty; Protilátka proti viru hepatitidy C (HCV Ab) je pozitivní a kvantifikace HCV RNA je vyšší než horní hranice normálních hodnot; Pozitivní na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV-Ab); Pozitivní protilátka proti Treponema pallidum (TP Ab); Kvantifikace DNA cytomegaloviru je vyšší než horní hranice normálních hodnot; Kvantifikace DNA viru EB je vyšší než horní hranice normálních hodnot;
• onemocnění CNS, která mají klinický význam v minulosti nebo screeningu, jako je epilepsie, epileptické záchvaty, paralýza, afázie, cerebrální vaskulární ischémie/krvácení, těžké poranění mozku, demence, Parkinsonova choroba, mozečková choroba, organický mozkový syndrom, duševní onemocnění atd.;
• Pacienti s aktivním primárním nebo sekundárním lymfomem centrálního nervového systému (CNS) (pacienti s příznaky onemocnění CNS musí podstoupit vyšetření lumbální punkcí k vyloučení lymfomu CNS).
• Ti, kteří dříve podstoupili jiné geneticky modifikované terapie T lymfocyty nebo jiné terapie CAR-T nebo jakoukoli jinou cílenou terapii proti CD19;
• Závažná genetická nebo autoimunitní onemocnění (jako je systémový lupus erythematodes);
• Screening tromboembolických příhod během prvních 6 měsíců (jako je infarkt myokardu, plicní infarkt, hluboká žilní trombóza a další systémová trombotická onemocnění);
• Screening na zhoubné nádory jiné než ty, které jsou uvedeny v této studii, během prvních 5 let, s výjimkou nádorů in situ (jako je rakovina děložního čípku, močového měchýře, rakovina prsu) nebo nemelanomová rakovina kůže;
• Aktivní nebo nekontrolovatelné infekce, které vyžadují systémovou léčbu;
• Během 9 měsíců před odběrem PBMC byli léčeni bendamustinem;
• Během 6 měsíců před odběrem PBMC byli pacienti léčeni alezumabem, fludarabinem a kladribinem;
• Během 4 týdnů před odběrem PBMC pacienti dostávali naloxamin, inhibitory kalcineurinu, chemoterapeutika (jako je metotrexát, cyklofosfamid, ifosfamid, benzoátový dusíkatý yperit nebo mefalam atd.), mykofenolát, thalidomid, imunosupresivní protilátky jako anti TNF, anti IL6, nebo anti-IL6R terapie, nádorová radioterapie nebo léky, které se mohou vázat na FKBP 12 protein (jako je rapamycin, takrolimus, everolimus atd.);
• Dlouhodobě působící buněčné růstové faktory (jako je polyethylenglykolový rekombinantní lidský faktor stimulující granulocyty PEG-rhG-CSF) byly použity během 3 týdnů před odběrem PBMC;
• Přijaté ošetření faktorem stimulujícím kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF) během 2 týdnů před odběrem PBMC;
• Jedinci, kteří dostávali krátkodobé růstové faktory buněk (jako je rekombinantní lidský faktor stimulující kolonie granulocytů, rekombinantní lidský trombopoetin atd.), agonisté/stimulátory hematopoézy (jako jsou tablety haitrapopa ethanolaminu), monoklonální protilátky CD20 a kortikosteroidy během 7 dnů před odběrem PBMC (s výjimkou těch, kteří podstoupili inhalační, lokální steroidní terapii a fyziologickou substituční terapii adrenální insuficience);
• Přijatá transfuze krevních destiček do 7 dnů před obdobím screeningu;
• Těhotné nebo kojící ženy nebo muži nebo ženy s potenciálem plodnosti odmítají užívat antikoncepci během zkušebního období a na konci studie (2 roky po reinfuzi buněk RC19D2);
• Pacienti, kteří se během prvních 4 týdnů screeningu zúčastnili klinických studií jiných léků (klinické studie nových léků, registrované studie, klinické studie zahájené výzkumníky atd.);
• Výzkumník se domnívá, že tato klinická studie není vhodná (jako je špatná compliance, zneužívání drog atd.);
• Ti, kteří dostali živé nebo oslabené vakcíny během 3 měsíců před screeningem, nebo se očekává, že budou muset takové vakcíny dostat během této studie.