Ensayo clínico de fase I de inyección de células RC19D2 en el tratamiento del linfoma difuso de células B grandes

Criterios de inclusión:

• Comprender y firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado;
• Edad ≥ 18 años en el momento del cribado, independientemente del sexo;
• Pacientes con linfoma difuso de células B grandes a quienes se les ha diagnosticado CD19 positivo mediante histopatología y/o citología, pero que no han respondido al tratamiento estándar en la etapa temprana y actualmente carecen de métodos de tratamiento efectivos para CD19 positivo recurrente o refractario.
• Las regulaciones para el estado de tratamiento anterior de los participantes de la investigación son las siguientes (cumplir con al menos uno de ellos): 1. Al menos después de un tratamiento de segunda línea suficiente (las personas CD20 positivas ya deben haber usado cantidades suficientes de medicamentos dirigidos a CD20 y antraciclinas) , recurrencia, ninguna remisión o progresión; En las dos primeras líneas de tratamiento, si el efecto terapéutico óptimo es SD, entonces la línea de tratamiento debe haber completado 2 ciclos; 2.Recurrencia, no aliviada o progresión después del autotrasplante de células madre hematopoyéticas;
• Según las Directrices de tratamiento del linfoma de la NCCN de 2023 y la cuarta edición de la Clasificación de tumores de tejido linfático de la OMS de 2016, en este ensayo se incluyeron los siguientes tipos: Linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) no específico (DLBCL-NOS); Linfoma folicular (tFL); Linfoma de células B de alto grado (HGBL) con reordenamiento MYC, BCL2 y/o BCL6; Linfoma de células B de alto grado, no específico (HGBL-NOS); Linfoma mediastínico primario de células B grandes ( PMBL); Linfoma folicular de grado 3b (FL3b);
• Tiempo de supervivencia esperado ≥ 12 semanas;
• Hay lesiones diana medibles en imágenes: la longitud y el diámetro de las lesiones en los ganglios linfáticos ≥ 15 mm, o lesiones extranodales> 10 mm (según el estándar Lugano2014); Las lesiones que han recibido radioterapia en el pasado se consideran mensurables sólo cuando hay un progreso claro después de completar la radioterapia;
• Durante la selección, las inspecciones de laboratorio deben cumplir los siguientes requisitos: recuento de neutrófilos ≥ 1,0 × 10^9/l; recuento de linfocitos ≥ 0,3 × 10^9/l; Hemoglobina ≥ 70 g/L; Plaquetas ≥ 50 × 10^9/L; Bilirrubina sérica total ≤ 2,0 × Límite superior del valor normal (LSN); Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × LSN; Creatinina< 1,5 × LSN y tasa de aclaramiento de creatinina endógena ≥ 60 ml/min (tasa de aclaramiento de creatinina Método de error de Cockcroft: tasa de aclaramiento de creatinina masculina = [(140 edad) × Peso (kg)]/[0,818 × Creatinina (μ Mol/L)]; Tasa de aclaramiento de creatinina femenina = [(140 edad) × Peso corporal (kg) × 0,85]/[0,818 × Creatinina (μ Mol/L)].
• La función pulmonar es buena y la saturación de oxígeno en sangre del pulso de la yema del dedo sin inhalación de oxígeno es ≥ 95%;
• La puntuación de aptitud física del Eastern Oncology Collaborative Group (ECOG) es 0 o 1;
• La resonancia magnética de la cabeza no muestra linfoma del sistema nervioso central;
• La ecografía cardíaca muestra una fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 50%; Sin hallazgos anormales clínicamente significativos en el electrocardiograma; Sin derrame pericárdico o pleural clínicamente significativo;
• Acceso venoso adecuado (para recolección única) y sin otras contraindicaciones para la separación de células sanguíneas;
• La prueba de embarazo en sangre del período de detección para mujeres participantes en edad fértil debe ser negativa.

Criterio de exclusión:

• Personas con antecedentes de alergias a cualquier componente de productos celulares;
• Personas con antecedentes de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas;
• Personas con antecedentes de trasplante de órganos;
• el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y/o el antígeno e de la hepatitis B (HBeAg) son positivos; El anticuerpo de la hepatitis B e (HBe Ab) y/o el anticuerpo del núcleo de la hepatitis B (HBc Ab) son positivos y la cantidad de ADN del VHB es superior al límite superior del valor normal; El anticuerpo contra el virus de la hepatitis C (HCV Ab) es positivo y la cuantificación del ARN del VHC es superior al límite superior de los valores normales; Positivo para anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV-Ab); Anticuerpo anti Treponema pallidum (TP Ab) positivo; La cuantificación del ADN del citomegalovirus es superior al límite superior de los valores normales; La cuantificación del ADN del virus EB es superior al límite superior de los valores normales;
• Enfermedades del SNC que tienen importancia clínica en el pasado o detección, tales como epilepsia, ataques epilépticos, parálisis, afasia, isquemia/sangrado vascular cerebral, lesión cerebral grave, demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad cerebelosa, síndrome cerebral orgánico, enfermedad mental, etc.;
• Pacientes con linfoma activo del sistema nervioso central (SNC) primario o secundario (los pacientes con síntomas de enfermedad del SNC deben someterse a un examen de punción lumbar para descartar linfoma del SNC).
• Aquellos que hayan recibido previamente otras terapias con células T genéticamente modificadas, u otras terapias CAR-T, o cualquier otra terapia dirigida contra CD19;
• Tener enfermedades genéticas o autoinmunes graves (como lupus eritematoso sistémico);
• Detección de eventos tromboembólicos dentro de los primeros 6 meses (como infarto de miocardio, infarto pulmonar, trombosis venosa profunda y otras enfermedades trombóticas sistémicas);
• Detección de tumores malignos distintos a los indicados en este estudio dentro de los primeros 5 años, excepto tumores in situ (como cáncer de cuello uterino, vejiga, cáncer de mama) o cáncer de piel no melanoma;
• Infecciones activas o incontrolables que requieren tratamiento sistémico;
• Dentro de los 9 meses anteriores a la recolección de PBMC, recibió tratamiento con bendamustina;
• Dentro de los 6 meses previos a la recolección de PBMC, los pacientes recibieron tratamiento con alenzumab, fludarabina y cladribina;
• Dentro de las 4 semanas previas a la recolección de PBMC, los pacientes recibieron naloxamina, inhibidores de la calcineurina, medicamentos de quimioterapia (como metotrexato, ciclofosfamida, ifosfamida, benzoato de mostaza nitrogenada o mefalam, etc.), micofenolato, talidomida, anticuerpos inmunosupresores como anti TNF, anti IL6, o terapia anti IL6R, radioterapia tumoral o medicamentos que pueden unirse a la proteína FKBP 12 (como rapamicina, tacrolimus, everolimus, etc.);
• Se utilizaron factores de crecimiento celular de acción prolongada (tales como factor estimulante de granulocitos humano recombinante de polietilenglicol PEG-rhG-CSF) dentro de las 3 semanas previas a la recolección de PBMC;
• Recibió tratamiento con factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) dentro de las 2 semanas previas a la recolección de PBMC;
• Personas que han recibido factores de crecimiento celular a corto plazo (como factor estimulante de colonias de granulocitos humanos recombinantes, trombopoyetina humana recombinante, etc.), agonistas/estimuladores de la hematopoyesis (como tabletas de etanolamina de haitrapopa), anticuerpos monoclonales CD20 y corticosteroides dentro de los 7 días antes de la recolección de PBMC (excluidos aquellos que han recibido terapia con esteroides locales inhalados y terapia de reemplazo fisiológico para la insuficiencia suprarrenal);
• Recibió una transfusión de plaquetas dentro de los 7 días anteriores al período de detección;
• Las mujeres embarazadas o lactantes, o los hombres o mujeres con potencial fértil, se niegan a utilizar anticonceptivos durante el período de prueba y al final del ensayo (2 años después de la reinfusión de células RC19D2);
• Pacientes que hayan participado en otros ensayos clínicos de medicamentos dentro de las primeras 4 semanas de la selección (ensayos clínicos de nuevos medicamentos, estudios registrados, estudios clínicos iniciados por investigadores, etc.);
• El investigador cree que este ensayo clínico no es adecuado (como mal cumplimiento, abuso de drogas, etc.);
• Aquellos que hayan recibido vacunas vivas o atenuadas dentro de los 3 meses anteriores a la selección, o que se espera que necesiten recibir dichas vacunas durante este ensayo.