Sperimentazione clinica di fase I sull'iniezione di cellule RC19D2 nel trattamento del linfoma diffuso a grandi cellule B

Criterio di inclusione:

• Comprendere e sottoscrivere volontariamente il modulo di consenso informato;
• Età ≥ 18 anni al momento dello screening, indipendentemente dal sesso;
• Pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B a cui è stato diagnosticato CD19 positivo mediante istopatologia e/o citologia, ma che hanno fallito il trattamento standard nella fase iniziale e attualmente non dispongono di metodi di trattamento efficaci per CD19 positivo ricorrente o refrattario.
• I regolamenti per lo stato di trattamento precedente dei partecipanti alla ricerca sono i seguenti (che ne soddisfano almeno uno): 1. Almeno dopo un trattamento di seconda linea sufficiente (gli individui CD20 positivi devono aver già utilizzato quantità sufficienti di farmaci mirati al CD20 e farmaci antraciclinici) , recidiva, nessuna remissione o progressione; Nelle prime due linee di trattamento, se l'effetto terapeutico ottimale è SD, allora la linea di trattamento deve aver completato 2 cicli; 2. Recidiva, non risolta, o progressione dopo trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche;
• Secondo le Linee guida per il trattamento del linfoma del NCCN del 2023 e la 4a edizione della Classificazione dei tumori dei tessuti linfatici dell'OMS nel 2016, in questo studio sono stati inclusi i seguenti tipi: Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) non specifico (DLBCL-NOS)；Trasformante linfoma follicolare (tFL)；Linfoma a cellule B di alto grado (HGBL) con riarrangiamento MYC, BCL2 e/o BCL6；Linfoma a cellule B di alto grado, non specifico (HGBL-NOS)；Linfoma primitivo a grandi cellule B del mediastino ( PMBL)；Linfoma follicolare di grado 3b (FL3b);
• Tempo di sopravvivenza previsto ≥ 12 settimane;
• Esistono lesioni target misurabili nell'imaging: lunghezza e diametro delle lesioni nei linfonodi ≥ 15 mm, o lesioni extranodali> 10 mm (secondo lo standard Lugano2014); Lesioni che hanno ricevuto radioterapia in passato sono considerate misurabili solo quando vi è un chiaro progresso dopo il completamento della radioterapia;
• Durante lo screening, le ispezioni di laboratorio devono soddisfare i seguenti requisiti: conta dei neutrofili ≥ 1,0 × 10^9/L; conta dei linfociti ≥ 0,3 × 10^9/L; Emoglobina ≥ 70 g/L;Piastrine ≥ 50 × 10^9/L;Bilirubina sierica totale ≤ 2,0 × Limite superiore del valore normale (ULN);Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN;Creatinina< 1,5 × ULN e tasso di clearance della creatinina endogena ≥ 60 mL/min (tasso di clearance della creatinina metodo Cockcroft Fault: tasso di clearance della creatinina maschile=[(140 anni) × peso (kg)]/[0,818 × Creatinina（ μ Mol/L)]; Tasso di clearance della creatinina femminile=[(140 anni) × peso corporeo (kg) × 0,85]/[0,818 × Creatinina（μ Mol/L)].
• La funzione polmonare è buona e la saturazione di ossigeno nel sangue del polso del polpastrello sotto inalazione senza ossigeno è ≥ 95%;
• Il punteggio di idoneità fisica dell'Eastern Oncology Collaborative Group (ECOG) è 0 o 1;
• La risonanza magnetica della testa non mostra linfoma del sistema nervoso centrale;
• L'ecografia cardiaca mostra una frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 50%; Nessun risultato anomalo dell'elettrocardiogramma clinicamente significativo; Nessun versamento pericardico o pleurico clinicamente significativo;
• Accesso venoso adeguato (per prelievo singolo) e assenza di altre controindicazioni per la separazione delle cellule del sangue;
• Il test di gravidanza su sangue del periodo di screening per le partecipanti di sesso femminile in età fertile deve essere negativo

Criteri di esclusione:

• Individui con una storia di allergie a qualsiasi componente dei prodotti cellulari;
• Individui con una storia di trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche;
• Individui con una storia di trapianto di organi;
• l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e/o l'antigene e dell'epatite B (HBeAg) sono positivi; L'anticorpo dell'epatite B e (HBe Ab) e/o l'anticorpo core dell'epatite B (HBc Ab) sono positivi e la quantità di HBV-DNA è superiore al limite superiore del valore normale; L'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV Ab) è positivo e la quantificazione dell'HCV RNA è superiore al limite superiore dei valori normali; Positivo per l'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV-Ab); Positivo anticorpo anti Treponema pallidum (TP Ab); La quantificazione del DNA del citomegalovirus è superiore al limite superiore dei valori normali; La quantificazione del DNA del virus EB è superiore al limite superiore dei valori normali;
• Malattie del sistema nervoso centrale che hanno significato clinico in passato o screening, come epilessia, crisi epilettiche, paralisi, afasia, ischemia/sanguinamento vascolare cerebrale, gravi lesioni cerebrali, demenza, morbo di Parkinson, malattia cerebellare, sindrome cerebrale organica, malattia mentale, ecc.;
• Pazienti con linfoma attivo del sistema nervoso centrale (SNC) primario o secondario (i pazienti con sintomi di malattia del SNC devono essere sottoposti a esame con puntura lombare per escludere un linfoma del SNC).
• Coloro che hanno precedentemente ricevuto altre terapie con cellule T geneticamente modificate, o altre terapie CAR-T, o qualsiasi altra terapia mirata contro CD19;
• Avere gravi malattie genetiche o autoimmuni (come il lupus eritematoso sistemico);
• Screening per eventi tromboembolici entro i primi 6 mesi (come infarto miocardico, infarto polmonare, trombosi venosa profonda e altre malattie trombotiche sistemiche);
• Screening per tumori maligni diversi da quelli indicati in questo studio entro i primi 5 anni, ad eccezione dei tumori in situ (come cancro del collo dell'utero, della vescica, del seno) o cancro della pelle non melanoma;
• Infezioni attive o incontrollabili che richiedono un trattamento sistemico;
• Entro 9 mesi prima della raccolta delle PBMC, hanno ricevuto trattamento con bendamustina;
• Nei 6 mesi precedenti la raccolta del PBMC, i pazienti hanno ricevuto un trattamento con Alenzumab, Fludarabina e Cladribina;
• Nelle 4 settimane precedenti la raccolta del PBMC, i pazienti hanno ricevuto naloxamine, inibitori della calcineurina, farmaci chemioterapici (come metotrexato, ciclofosfamide, ifosfamide, senape benzoato-azotata o mefalam, ecc.), micofenolato, talidomide, anticorpi immunosoppressori come anti TNF, anti IL6, oppure terapia anti IL6R, radioterapia antitumorale o farmaci che possono legarsi alla proteina FKBP 12 (come rapamicina, tacrolimus, everolimus, ecc.);
• Fattori di crescita cellulare ad azione prolungata (come il fattore stimolante i granulociti umani ricombinante del polietilenglicole PEG-rhG-CSF) sono stati utilizzati entro 3 settimane prima della raccolta dei PBMC;
• Trattamento con fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagi (GM-CSF) ricevuto entro 2 settimane prima della raccolta dei PBMC;
• Individui che hanno ricevuto fattori di crescita cellulare a breve termine (come il fattore stimolante le colonie di granulociti umani ricombinanti, trombopoietina umana ricombinante, ecc.), agonisti/stimolatori dell'ematopoiesi (come compresse di haitrapopa etanolamina), anticorpi monoclonali CD20 e corticosteroidi entro 7 giorni prima della raccolta delle PBMC (esclusi coloro che hanno ricevuto terapia steroidea locale per via inalatoria e terapia sostitutiva fisiologica per insufficienza surrenalica);
• Trasfusione di piastrine ricevuta entro 7 giorni prima del periodo di screening;
• Donne in gravidanza o in allattamento, o uomini o donne con potenziale fertilità, rifiutano di usare la contraccezione durante il periodo di studio e alla fine dello studio (2 anni dopo la reinfusione di cellule RC19D2);
• Pazienti che hanno partecipato ad altri studi clinici sui farmaci entro le prime 4 settimane dallo screening (studi clinici su nuovi farmaci, studi registrati, studi clinici avviati da ricercatori, ecc.);
• Il ricercatore ritiene che questo studio clinico non sia adatto (ad esempio scarsa compliance, abuso di farmaci, ecc.);
• Coloro che hanno ricevuto vaccini vivi o attenuati nei 3 mesi precedenti lo screening o che si prevede dovranno ricevere tali vaccini durante questa sperimentazione.