Faza I badania klinicznego dotyczącego wstrzykiwania komórek RC19D2 w leczeniu chłoniaka rozlanego z dużych komórek B

Kryteria przyjęcia:

• Zapoznaj się i dobrowolnie podpisz formularz świadomej zgody;
• Wiek ≥ 18 lat w momencie badania przesiewowego, niezależnie od płci;
• Pacjenci z rozlanym chłoniakiem z dużych komórek B, u których w badaniu histopatologicznym i/lub cytologicznym zdiagnozowano CD19-dodatni, ale u których standardowe leczenie nie powiodło się we wczesnym stadium, a obecnie brakuje im skutecznych metod leczenia nawracającego lub opornego na leczenie CD19-dodatniego.
• Warunki przebytego leczenia uczestników badania są następujące (spełnienie przynajmniej jednego z nich): 1. Co najmniej po wystarczającym leczeniu drugiej linii (osoby CD20 dodatnie musiały już zażywać wystarczającą ilość leków celowanych na CD20 i leków antracyklinowych) nawrót, brak remisji lub progresji; W pierwszych dwóch liniach leczenia, jeśli optymalnym efektem terapeutycznym jest SD, linia leczenia musi zakończyć się 2 cyklami;2.Nawrót, brak złagodzenia lub progresja po autologicznym przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych;
• Zgodnie z wytycznymi NCCN dotyczącymi leczenia chłoniaków z 2023 r. i 4. wydaniem klasyfikacji nowotworów tkanki limfatycznej WHO z 2016 r. do tego badania włączono następujące typy: chłoniak rozlany z dużych komórek B (DLBCL), nieswoisty (DLBCL-NOS); chłoniak grudkowy (tFL); chłoniak z komórek B wysokiego stopnia (HGBL) z rearanżacją MYC, BCL2 i/lub BCL6; chłoniak z komórek B wysokiego stopnia, niespecyficzny (HGBL-NOS); pierwotny chłoniak z dużych komórek B śródpiersia ( PMBL); chłoniak grudkowy stopnia 3b (FL3b);
• Oczekiwany czas przeżycia ≥ 12 tygodni;
• W obrazowaniu mierzalnym są zmiany docelowe: długość i średnica zmian w węzłach chłonnych ≥ 15 mm lub zmiany pozawęzłowe > 10 mm (wg standardu Lugano2014); Zmiany, które w przeszłości poddano radioterapii, uważa się za mierzalne tylko w przypadku wyraźnego postępu po zakończeniu radioterapii;
• Podczas badań przesiewowych badania laboratoryjne muszą spełniać następujące wymagania: liczba neutrofili ≥ 1,0 × 10^9/l; liczba limfocytów ≥ 0,3 × 10^9/l; Hemoglobina ≥ 70 g/L; Płytki krwi ≥ 50 × 10^9/L; Bilirubina całkowita w surowicy ≤ 2,0 × Górna granica normy (GGN); Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 × GGN; Kreatynina< 1,5 × GGN i współczynnik klirensu kreatyniny endogennej ≥ 60 ml/min (wskaźnik klirensu kreatyniny metodą Cockcroftaulta: współczynnik klirensu kreatyniny u mężczyzn = [(140 wiek) × masa ciała (kg)]/[0,818 × Kreatynina (μ Mol/L)]; Współczynnik klirensu kreatyniny u kobiet = [(140 wiek) × masa ciała (kg) × 0,85]/[0,818 × Kreatynina (μ Mol/L)].
• Czynność płuc jest dobra, a nasycenie krwi tlenem w pulsie palca podczas wdychania beztlenowego wynosi ≥ 95%;
• Wynik sprawności fizycznej Eastern Oncology Collaborative Group (ECOG) wynosi 0 lub 1;
• MRI głowy nie wykazuje chłoniaka ośrodkowego układu nerwowego;
• W USG serca frakcja wyrzutowa lewej komory ≥ 50%; Brak klinicznie istotnych nieprawidłowych wyników elektrokardiogramu; Brak klinicznie istotnego wysięku w osierdziu lub opłucnej;
• Odpowiedni dostęp żylny (do jednorazowego pobrania) i brak innych przeciwwskazań do separacji krwinek;
• Test ciążowy z krwi w okresie przesiewowym u uczestniczek w wieku rozrodczym musi dać wynik negatywny

Kryteria wyłączenia:

• Osoby, u których w przeszłości występowała alergia na którykolwiek składnik produktów komórkowych;
• Osoby po allogenicznym przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych;
• Osoby z historią przeszczepiania narządów;
• antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i/lub antygen e wirusa zapalenia wątroby typu B (HBeAg) są dodatnie; Przeciwciała przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B e (HBe Ab) i/lub przeciwciała rdzeniowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBc Ab) są dodatnie, a ilość HBV-DNA jest wyższa niż górna granica wartości prawidłowej; Przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV Ab) są dodatnie, a oznaczenie ilościowe RNA HCV jest wyższe niż górna granica wartości prawidłowych; Pozytywny wynik na obecność przeciwciał ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV-Ab); Pozytywne przeciwciało przeciwko Treponema pallidum (TP Ab); Oznaczenie ilościowe DNA wirusa cytomegalii jest wyższe niż górna granica wartości prawidłowych; Oznaczenie ilościowe DNA wirusa EB jest wyższe niż górna granica wartości prawidłowych;
• Choroby OUN, które miały znaczenie kliniczne w przeszłości lub w badaniach przesiewowych, takie jak padaczka, napady padaczkowe, paraliż, afazja, niedokrwienie/krwawienie naczyń mózgowych, poważne uszkodzenie mózgu, demencja, choroba Parkinsona, choroba móżdżku, organiczny zespół mózgowy, choroba psychiczna itp.;
• Pacjenci z aktywnym pierwotnym lub wtórnym chłoniakiem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (pacjenci z objawami choroby OUN muszą zostać poddani badaniu nakłucia lędźwiowego w celu wykluczenia chłoniaka OUN).
• Osoby, które wcześniej otrzymały inne terapie genetycznie zmodyfikowanymi komórkami T lub inne terapie CAR-T lub jakąkolwiek inną terapię celowaną przeciwko CD19;
• Ciężkie choroby genetyczne lub autoimmunologiczne (takie jak toczeń rumieniowaty układowy);
• Badania przesiewowe w kierunku zdarzeń zakrzepowo-zatorowych w ciągu pierwszych 6 miesięcy (takich jak zawał mięśnia sercowego, zawał płuc, zakrzepica żył głębokich i inne układowe choroby zakrzepowe);
• Badania przesiewowe w kierunku nowotworów złośliwych innych niż wskazane w tym badaniu w ciągu pierwszych 5 lat, z wyjątkiem nowotworów in situ (takich jak rak szyjki macicy, rak pęcherza moczowego, rak piersi) lub raka skóry innego niż czerniak;
• Aktywne lub niekontrolowane infekcje wymagające leczenia ogólnoustrojowego;
• w ciągu 9 miesięcy przed pobraniem PBMC otrzymywał leczenie bendamustyną;
• W ciągu 6 miesięcy przed pobraniem PBMC pacjenci otrzymywali leczenie alenzumabem, fludarabiną i kladrybiną;
• W ciągu 4 tygodni przed pobraniem PBMC pacjenci otrzymywali naloksaminę, inhibitory kalcyneuryny, leki chemioterapeutyczne (takie jak metotreksat, cyklofosfamid, ifosfamid, iperyt azotowy benzoesanowy lub mefalam itp.), mykofenolan, talidomid, przeciwciała immunosupresyjne, takie jak anty TNF, anty IL6, lub terapię anty-IL6R, radioterapię nowotworu lub leki, które mogą wiązać się z białkiem FKBP 12 (takie jak rapamycyna, takrolimus, ewerolimus itp.);
• Długo działające czynniki wzrostu komórek (takie jak rekombinowany ludzki czynnik stymulujący granulocyty z glikolem polietylenowym PEG-rhG-CSF) zastosowano w ciągu 3 tygodni przed pobraniem PBMC;
• Otrzymał leczenie czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF) w ciągu 2 tygodni przed pobraniem PBMC;
• Osoby, które otrzymały w ciągu 7 dni krótkotrwałe czynniki wzrostu komórek (takie jak rekombinowany ludzki czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów, rekombinowana ludzka trombopoetyna itp.), agonistów/stymulatory hematopoezy (takie jak tabletki z etanoloaminą haitrapopa), przeciwciała monoklonalne CD20 i kortykosteroidy przed pobraniem PBMC (z wyjątkiem osób, które otrzymywały wziewną, miejscową terapię steroidową i fizjologiczną terapię zastępczą z powodu niewydolności nadnerczy);
• Otrzymano transfuzję płytek krwi w ciągu 7 dni przed okresem przesiewowym;
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, a także mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym odmawiają stosowania antykoncepcji w okresie próbnym i na koniec badania (2 lata po ponownej infuzji komórek RC19D2);
• Pacjenci, którzy brali udział w badaniach klinicznych innych leków w ciągu pierwszych 4 tygodni od selekcji (badania kliniczne nowych leków, badania zarejestrowane, badania kliniczne zainicjowane przez badaczy itp.);
• Badacz uważa, że ​​to badanie kliniczne jest nieodpowiednie (ze względu na brak przestrzegania zaleceń, nadużywanie narkotyków itp.);
• Osoby, które otrzymały szczepionki żywe lub atenuowane w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub oczekuje się, że będą musiały otrzymać takie szczepionki w trakcie tego badania.