Фаза I клинических испытаний инъекции клеток RC19D2 при лечении диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы

Критерии включения:

• Понять и добровольно подписать форму информированного согласия;
• Возраст ≥ 18 лет на момент скрининга, независимо от пола;
• Пациенты с диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой, у которых по данным гистопатологии и/или цитологии был диагностирован CD19-положительный результат, но стандартное лечение на ранней стадии оказалось неэффективным, и в настоящее время отсутствуют эффективные методы лечения рецидивирующего или рефрактерного CD19-положительного заболевания.
• Правила для статуса прошлого лечения участников исследования следующие (соответствие хотя бы одному из них): 1. По крайней мере, после достаточного лечения второй линии (CD20-позитивные лица должны уже использовать достаточное количество препаратов, нацеленных на CD20, и антрациклиновых препаратов) , рецидив, отсутствие ремиссии или прогрессирования; В первых двух линиях лечения, если оптимальным терапевтическим эффектом является СД, то линия лечения должна состоять из 2 циклов; 2. Рецидив, не наступивший облегчения, или прогрессирование после аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток;
• В соответствии с Руководством NCCN по лечению лимфомы 2023 г. и 4-м изданием Классификации опухолей лимфатической ткани ВОЗ в 2016 г. в это исследование были включены следующие типы: Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (DLBCL) неспецифическая (DLBCL-NOS); Трансформирующая фолликулярная лимфома (tFL); B-клеточная лимфома высокой степени злокачественности (HGBL) с перестройкой MYC, BCL2 и/или BCL6; B-клеточная лимфома высокой степени злокачественности, неспецифическая (HGBL-NOS); Первичная медиастинальная крупноклеточная B-клеточная лимфома (tFL). PMBL); фолликулярная лимфома 3b степени (FL3b);
• Ожидаемое время выживания ≥ 12 недель;
• При визуализации можно определить целевые поражения: длина и диаметр поражений лимфатических узлов ≥ 15 мм или экстранодальные поражения > 10 мм (согласно стандарту Lugano2014); Поражения, которые ранее подвергались лучевой терапии, считаются измеримыми только в том случае, если после завершения лучевой терапии наблюдается явный прогресс;
• При скрининговых лабораторных исследованиях должны соблюдаться следующие требования: количество нейтрофилов ≥ 1,0 × 10^9/л; количество лимфоцитов ≥ 0,3 × 10^9/л; Гемоглобин ≥ 70 г/л; Тромбоциты ≥ 50 × 10^9/л; Общий сывороточный билирубин ≤ 2,0 × Верхняя граница нормы (ВГН); Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН; Креатинин < 1,5 × ВГН и скорость клиренса эндогенного креатинина ≥ 60 мл/мин (скорость клиренса креатинина, метод Кокрофта Фейла: скорость клиренса креатинина у мужчин = [(140 возраст) × Вес (кг)]/[0,818 × Креатинин（ мкмоль/л)]; Показатель клиренса креатинина у женщин = [(возраст 140) × масса тела (кг) × 0,85]/[0,818 × Креатинин（ мкмоль/л)].
• Функция легких хорошая, насыщение крови кислородом по пульсу на кончике пальца при вдыхании без кислорода составляет ≥ 95%;
• Оценка физической подготовленности Восточной онкологической группы (ECOG) составляет 0 или 1;
• МРТ головы не выявила лимфомы центральной нервной системы;
• УЗИ сердца показывает фракцию выброса левого желудочка ≥ 50%; Отсутствие клинически значимых отклонений от нормы на электрокардиограмме; Отсутствие клинически значимого перикардиального или плеврального выпота;
• Адекватный венозный доступ (для однократного сбора) и отсутствие других противопоказаний для отделения клеток крови;
• Тест крови на беременность в период скрининга для участниц женского пола детородного возраста должен быть отрицательным.

Критерий исключения:

• Лица, имеющие в анамнезе аллергию на любой компонент клеточных продуктов;
• Лица, перенесшие аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток в анамнезе;
• Лица, перенесшие трансплантацию органов;
• поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) и/или е-антиген гепатита В (HBeAg) являются положительными; Антитела к е-гепатиту B (HBe Ab) и/или коровые антитела к вирусу гепатита B (HBc Ab) являются положительными, а количество ДНК HBV превышает верхний предел нормального значения; Антитела к вирусу гепатита С (антитела к вирусу гепатита С) положительные, а количественное определение РНК ВГС превышает верхний предел нормальных значений; Положительный результат на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-Ab); Положительные антитела против бледной трепонемы (TP Ab); Количественное определение ДНК цитомегаловируса превышает верхнюю границу нормальных значений; Количественное определение ДНК вируса БЭ превышает верхний предел нормальных значений;
• Заболевания ЦНС, имеющие клиническое значение в прошлом или скрининге, такие как эпилепсия, эпилептические припадки, паралич, афазия, церебральная сосудистая ишемия/кровотечение, тяжелая черепно-мозговая травма, деменция, болезнь Паркинсона, заболевание мозжечка, органический мозговой синдром, психические заболевания и т.д.;
• Пациенты с активной первичной или вторичной лимфомой центральной нервной системы (ЦНС) (пациенты с симптомами заболевания ЦНС должны пройти люмбальную пункцию для исключения лимфомы ЦНС).
• Те, кто ранее получал другую терапию генетически модифицированными Т-клетками, или другую терапию CAR-T, или любую другую таргетную терапию против CD19;
• Наличие тяжелых генетических или аутоиммунных заболеваний (таких как системная красная волчанка);
• Скрининг тромбоэмболических событий в течение первых 6 месяцев (таких как инфаркт миокарда, инфаркт легких, тромбоз глубоких вен и другие системные тромботические заболевания);
• Скрининг злокачественных опухолей, отличных от указанных в этом исследовании, в течение первых 5 лет, за исключением опухолей in situ (таких как рак шейки матки, мочевого пузыря, рак молочной железы) или немеланомного рака кожи;
• Активные или неконтролируемые инфекции, требующие системного лечения;
• В течение 9 месяцев до сбора РВМС получал лечение бендамустином;
• В течение 6 месяцев до сбора МПК пациенты получали лечение алензумабом, флударабином и кладрибином;
• В течение 4 недель до сбора РВМС пациенты получали налоксамин, ингибиторы кальциневрина, химиотерапевтические препараты (такие как метотрексат, циклофосфамид, ифосфамид, бензоат азотистый иприт или мефалам и т. д.), микофенолат, талидомид, иммунодепрессивные антитела, такие как анти-ФНО, анти-ИЛ-6, или терапия против IL6R, лучевая терапия опухолей или лекарства, которые могут связываться с белком FKBP 12 (такие как рапамицин, такролимус, эверолимус и т. д.);
• Факторы роста клеток длительного действия (такие как рекомбинантный человеческий фактор, стимулирующий гранулоциты полиэтиленгликоля, PEG-rhG-CSF) использовали в течение 3 недель перед сбором РВМС;
• Получали лечение гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (GM-CSF) в течение 2 недель до сбора PBMC;
• Лица, которые получали кратковременные факторы роста клеток (такие как рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, рекомбинантный человеческий тромбопоэтин и т. д.), агонисты/стимуляторы гемопоэза (такие как таблетки этаноламина хаитрапопы), моноклональные антитела CD20 и кортикостероиды в течение 7 дней. до сбора МПК (за исключением тех, кто получал ингаляционную, местную стероидную терапию и физиологическую заместительную терапию по поводу надпочечниковой недостаточности);
• Получил переливание тромбоцитов в течение 7 дней до периода скрининга;
• Беременные или кормящие женщины, а также мужчины или женщины с потенциалом фертильности отказываются от использования контрацепции в течение периода исследования и в конце исследования (через 2 года после реинфузии клеток RC19D2);
• Пациенты, принимавшие участие в других клинических исследованиях лекарственных средств в течение первых 4 недель после скрининга (клинические исследования новых лекарственных средств, зарегистрированные исследования, клинические исследования, инициированные исследователями и т. д.);
• Исследователь считает, что это клиническое исследование не подходит (например, плохое соблюдение режима лечения, злоупотребление наркотиками и т. д.);
• Те, кто получил живые или аттенуированные вакцины в течение 3 месяцев до скрининга или, как ожидается, должны будут получить такие вакцины во время этого исследования.