Vaiheen I kliininen tutkimus RC19D2-soluinjektiosta diffuusin suurten B-solujen lymfooman hoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

• Ymmärrä ja allekirjoita vapaaehtoisesti tietoinen suostumuslomake;
• Ikä ≥ 18 vuotta seulontahetkellä sukupuolesta riippumatta;
• Potilaat, joilla on diffuusi suuri B-solulymfooma, jotka on diagnosoitu CD19-positiiviseksi histopatologian ja/tai sytologian perusteella, mutta jotka ovat epäonnistuneet normaalihoidossa varhaisessa vaiheessa ja joilla ei tällä hetkellä ole tehokkaita hoitomenetelmiä uusiutuvien tai refraktaaristen CD19-positiivisten hoitoon.
• Säännöt tutkimukseen osallistuneiden aikaisemmasta hoitostatuksesta ovat seuraavat (vähintään yhden niistä täyttyessä): 1. Vähintään riittävän toisen linjan hoidon jälkeen (CD20-positiivisten tulee olla jo käyttäneet riittävät määrät CD20-kohdistettuja lääkkeitä ja antrasykliinilääkkeitä) , uusiutuminen, ei remissiota tai etenemistä; Kahdella ensimmäisellä hoitolinjalla, jos optimaalinen terapeuttinen vaikutus on SD, hoitolinjalla on oltava 2 sykliä; 2. uusiutuminen, lievittäminen tai eteneminen autologisen hematopoieettisen kantasolusiirron jälkeen;
• Vuoden 2023 NCCN:n lymfoomahoitoohjeiden ja WHO:n lymfaattisten kudoskasvainten luokituksen 4. painoksen mukaan vuonna 2016 tähän tutkimukseen sisällytettiin seuraavat tyypit: Diffuusi suuri B-solulymfooma (DLBCL) ei-spesifinen (DLBCL-NOS)；Transformoituva follikulaarinen lymfooma (tFL)； Korkea-asteinen B-solulymfooma (HGBL), jossa on MYC-, BCL2- ja/tai BCL6-uudelleenjärjestely； Korkea-asteen B-solulymfooma, epäspesifinen (HGBL-NOS)；Primaarinen välikarsinainen suuri B-solulymfooma ( PMBL)；Asteen 3b follikulaarinen lymfooma (FL3b);
• Odotettu eloonjäämisaika ≥ 12 viikkoa;
• Kuvannassa on mitattavissa olevia kohdeleesioita: imusolmukkeiden leesioiden pituus ja halkaisija ≥ 15 mm tai solmukkeen ulkopuoliset leesiot > 10 mm (Lugano2014 standardin mukaan); Aiemmin sädehoitoa saaneiden leesioiden katsotaan olevan mitattavissa vain, jos sädehoidon päättymisen jälkeen on selvää edistystä;
• Seulonnan aikana laboratoriotarkastusten on täytettävä seuraavat vaatimukset: Neutrofiilien määrä ≥ 1,0 × 10^9/L; Lymfosyyttien määrä ≥ 0,3 × 10^9/L; Hemoglobiini ≥ 70 g/l; Verihiutaleet ≥ 50 × 10^9/L; Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 2,0 × normaaliarvon yläraja (ULN); Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN; 1,5 × ULN ja endogeeninen kreatiniinin puhdistuma ≥ 60 ml/min (kreatiniinin puhdistumanopeus Cockcroftin vikamenetelmä: miehen kreatiniinin puhdistuma = [(140 ikä) × paino (kg)]/[0,818 × Kreatiniini (μ Mol/L)]; Naisten kreatiniinipuhdistuma = [(140 ikä) × ruumiinpaino (kg) × 0,85]/[0,818 × Kreatiniini (μ Mol/L)].
• Keuhkojen toiminta on hyvä ja sormenpään pulssin veren happisaturaatio happittoman sisäänhengityksen aikana on ≥ 95 %;
• Itäisen onkologian yhteistyöryhmän (ECOG) fyysinen kuntopiste on 0 tai 1;
• Pään MRI ei osoita keskushermoston lymfoomaa;
• Sydämen ultraääni osoittaa vasemman kammion ejektiofraktion ≥ 50 %; Ei kliinisesti merkittäviä poikkeavia EKG-löydöksiä; Ei kliinisesti merkittävää perikardiaalista tai pleuraeffuusiota;
• Riittävä laskimopääsy (kertakeräystä varten) eikä muita vasta-aiheita verisolujen erottamiselle;
• Seulontajakson veriraskaustestin hedelmällisessä iässä oleville naisille tulee olla negatiivinen

Poissulkemiskriteerit:

• Henkilöt, joilla on aiemmin ollut allergioita jollekin solutuotteiden komponentille;
• Henkilöt, joilla on ollut allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto;
• Henkilöt, joilla on ollut elinsiirtoja;
• hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg) ja/tai hepatiitti B e -antigeeni (HBeAg) ovat positiivisia; Hepatiitti B e -vasta-aine (HBe Ab) ja/tai hepatiitti B -ydinvasta-aine (HBc Ab) ovat positiivisia, ja HBV-DNA-määrä on suurempi kuin normaaliarvon yläraja; Hepatiitti C -viruksen vasta-aine (HCV Ab) on positiivinen ja HCV RNA:n kvantifiointi on korkeampi kuin normaaliarvojen yläraja; Positiivinen ihmisen immuunikatoviruksen vasta-aineelle (HIV-Ab); Positiivinen Treponema pallidum -vasta-aine (TP Ab); Sytomegaloviruksen DNA:n kvantifiointi on korkeampi kuin normaaliarvojen yläraja; EB-viruksen DNA:n kvantifiointi on korkeampi kuin normaaliarvojen yläraja;
• Keskushermoston sairaudet, joilla on kliinistä merkitystä menneisyydessä tai seulonnassa, kuten epilepsia, epileptiset kohtaukset, halvaus, afasia, aivoverisuoniiskemia/verenvuoto, vakava aivovaurio, dementia, Parkinsonin tauti, pikkuaivotauti, orgaaninen aivosyndrooma, mielisairaus jne.;
• Potilaat, joilla on aktiivinen primaarinen tai sekundaarinen keskushermoston (CNS) lymfooma (potilaille, joilla on keskushermoston sairauden oireita, on tehtävä lannepunktiotutkimus keskushermoston lymfooman poissulkemiseksi).
• Ne, jotka ovat aiemmin saaneet muita geneettisesti muunnettuja T-soluhoitoja tai muita CAR-T-hoitoja tai mitä tahansa muuta kohdennettua hoitoa CD19:ää vastaan;
• joilla on vakavia geneettisiä tai autoimmuunisairauksia (kuten systeeminen lupus erythematosus);
• Tromboembolisten tapahtumien seulonta ensimmäisen 6 kuukauden aikana (kuten sydäninfarkti, keuhkoinfarkti, syvä laskimotukos ja muut systeemiset tromboottiset sairaudet);
• Muiden kuin tässä tutkimuksessa osoitettujen pahanlaatuisten kasvainten seulonta ensimmäisen viiden vuoden aikana, lukuun ottamatta kasvaimia in situ (kuten kohdunkaulan syöpä, virtsarakkosyöpä, rintasyöpä) tai ei-melanooma-ihosyöpää;
• Aktiiviset tai hallitsemattomat infektiot, jotka vaativat systeemistä hoitoa;
• 9 kuukauden sisällä ennen PBMC:n keräämistä, sai hoitoa bendamustiinilla;
• Kuuden kuukauden sisällä ennen PBMC:n keräämistä potilaat saivat hoitoa alentsumabilla, fludarabiinilla ja kladribiinilla;
• Neljän viikon aikana ennen PBMC:n keräämistä potilaat saivat naloksamiinia, kalsineuriinin estäjiä, kemoterapialääkkeitä (kuten metotreksaattia, syklofosfamidia, ifosfamidia, bentsoaattityppisinappia tai mefalamia jne.), mykofenolaattia, talidomidia, immunosuppressiivisia lääkkeitä, kuten anti6NF-antibodia, tai anti-IL6R-hoito, kasvaimen sädehoito tai lääkkeet, jotka voivat sitoutua FKBP 12 -proteiiniin (kuten rapamysiini, takrolimuusi, everolimuusi jne.);
• Pitkävaikutteisia solukasvutekijöitä (kuten polyetyleeniglykolin rekombinantti ihmisen granulosyyttejä stimuloiva tekijä PEG-rhG-CSF) käytettiin 3 viikon sisällä ennen PBMC:n keräämistä;
• Sai granulosyyttimakrofagipesäkkeitä stimuloivan tekijän (GM-CSF) käsittelyn 2 viikon sisällä ennen PBMC:n keräämistä;
• Henkilöt, jotka ovat saaneet lyhytaikaisia ​​solujen kasvutekijöitä (kuten rekombinanttia ihmisen granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää, rekombinanttia ihmisen trombopoietiinia jne.), hematopoieesiagonisteja/stimulaattoreita (kuten haitrapopa-etanoliamiinitabletteja), CD20-monoklonaalisia vasta-aineita ja kortikosteroideja 7 päivän sisällä ennen PBMC:n keräämistä (pois lukien ne, jotka ovat saaneet inhaloitavaa, paikallista steroidihoitoa ja fysiologista korvaushoitoa lisämunuaisten vajaatoiminnan vuoksi);
• Saatu verihiutaleiden siirto 7 päivän sisällä ennen seulontajaksoa;
• Raskaana olevat tai imettävät naiset tai miehet tai naiset, joilla on hedelmällisyyspotentiaalia, kieltäytyvät käyttämästä ehkäisyä koejakson aikana ja tutkimuksen lopussa (2 vuotta RC19D2-solujen uudelleeninfuusion jälkeen);
• Potilaat, jotka ovat osallistuneet muihin lääketutkimuksiin seulonnan ensimmäisten neljän viikon aikana (uusien lääkkeiden kliiniset tutkimukset, rekisteröidyt tutkimukset, tutkijoiden käynnistämät kliiniset tutkimukset jne.);
• Tutkija uskoo, että tämä kliininen tutkimus ei ole sopiva (kuten huono hoitomyöntyvyys, huumeiden väärinkäyttö jne.);
• Ne, jotka ovat saaneet eläviä tai heikennettyjä rokotteita 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa tai joiden odotetaan saavan tällaisia ​​rokotteita tämän tutkimuksen aikana.