Ensaio clínico de fase I de injeção de células RC19D2 no tratamento de linfoma difuso de grandes células B

Critério de inclusão:

• Compreender e assinar voluntariamente o termo de consentimento livre e esclarecido;
• Idade ≥ 18 anos no momento do rastreio, independentemente do sexo;
• Pacientes com linfoma difuso de grandes células B que foram diagnosticados como positivos para CD19 por histopatologia e/ou citologia, mas falharam no tratamento padrão no estágio inicial e atualmente não possuem métodos de tratamento eficazes para CD19 positivos recorrentes ou refratários.
• Os regulamentos para o status de tratamento anterior dos participantes da pesquisa são os seguintes (atendendo a pelo menos um deles): 1. Pelo menos após tratamento de segunda linha suficiente (indivíduos positivos para CD20 já devem ter usado quantidades suficientes de medicamentos direcionados ao CD20 e medicamentos antraciclinas) , recorrência, sem remissão ou progressão; Nas duas primeiras linhas de tratamento, se o efeito terapêutico ideal for SD, então a linha de tratamento deve ter completado 2 ciclos; 2. Recorrência, sem alívio ou progressão após transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas;
• De acordo com as Diretrizes de Tratamento de Linfoma da NCCN de 2023 e a 4ª edição da Classificação de Tumores de Tecido Linfático da OMS em 2016, os seguintes tipos foram incluídos neste estudo: Linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) inespecífico (DLBCL-NOS)； Transformador linfoma folicular (tFL); Linfoma de células B de alto grau (HGBL) com rearranjo MYC, BCL2 e/ou BCL6; Linfoma de células B de alto grau, inespecífico (HGBL-NOS); PMBL)；Linfoma folicular grau 3b (FL3b);
• Tempo de sobrevivência esperado ≥ 12 semanas;
• Existem lesões-alvo mensuráveis ​​em exames de imagem: comprimento e diâmetro de lesões em linfonodos ≥ 15mm, ou lesões extranodais>10mm (de acordo com o padrão Lugano2014); As lesões que receberam radioterapia no passado são consideradas mensuráveis ​​apenas quando há um progresso claro após a conclusão da radioterapia;
• Durante a triagem, as inspeções laboratoriais devem atender aos seguintes requisitos:Contagem de neutrófilos ≥ 1,0 × 10^9/L;Contagem de linfócitos ≥ 0,3 × 10^9/L; Hemoglobina ≥ 70 g/L;Plaquetas ≥ 50 × 10^9/L;Bilirrubina sérica total ≤ 2,0 × Limite superior do valor normal (ULN);Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN;Creatinina< 1,5 × LSN e taxa de depuração de creatinina endógena ≥ 60 mL/min (taxa de depuração de creatinina Método Cockcroft Fault: taxa de depuração de creatinina masculina=[(140 idade) × Peso (kg)]/[0,818 × Creatinina（ μ Mol/L)]; Taxa de depuração de creatinina feminina=[(140 idade) × Peso corporal (kg) × 0,85]/[0,818 × Creatinina （ μ Mol/L)].
• A função pulmonar é boa e a saturação de oxigênio no sangue do pulso da ponta do dedo sob inalação sem oxigênio é ≥ 95%;
• A pontuação de aptidão física do Eastern Oncology Collaborative Group (ECOG) é 0 ou 1;
• A ressonância magnética da cabeça não mostra linfoma do sistema nervoso central;
• Ultrassonografia cardíaca mostra fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 50%; Nenhum achado anormal clinicamente significativo no eletrocardiograma; Sem derrame pericárdico ou pleural clinicamente significativo;
• Acesso venoso adequado (para coleta única) e sem outras contraindicações para separação de células sanguíneas;
• O teste de gravidez com sangue no período de triagem para participantes do sexo feminino em idade fértil deve ser negativo

Critério de exclusão:

• Indivíduos com histórico de alergia a algum componente de produtos celulares;
• Indivíduos com história de transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas;
• Indivíduos com histórico de transplante de órgãos;
• antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) e/ou antígeno e da hepatite B (HBeAg) são positivos; O anticorpo da hepatite B e (HBe Ab) e/ou o anticorpo do núcleo da hepatite B (HBc Ab) são positivos e a quantidade de HBV-DNA é superior ao limite superior do valor normal; O anticorpo contra o vírus da hepatite C (HCV Ab) é positivo e a quantificação do RNA do HCV é superior ao limite superior dos valores normais; Positivo para anticorpo contra o vírus da imunodeficiência humana (HIV-Ab); Anticorpo anti-Treponema pallidum positivo (TP Ab); A quantificação do DNA do citomegalovírus é superior ao limite superior dos valores normais; A quantificação do DNA do vírus EB é superior ao limite superior dos valores normais;
• doenças do SNC que tenham significado clínico no passado ou triagem, como epilepsia, crises epilépticas, paralisia, afasia, isquemia/sangramento vascular cerebral, lesão cerebral grave, demência, doença de Parkinson, doença cerebelar, síndrome cerebral orgânica, doença mental, etc;
• Pacientes com linfoma ativo do sistema nervoso central (SNC) primário ou secundário (pacientes com sintomas de doença do SNC devem ser submetidos a exame de punção lombar para descartar linfoma do SNC).
• Aqueles que já receberam outras terapias com células T geneticamente modificadas, ou outras terapias CAR-T, ou qualquer outra terapia direcionada contra CD19;
• Ter doenças genéticas ou autoimunes graves (como lúpus eritematoso sistêmico);
• Triagem de eventos tromboembólicos nos primeiros 6 meses (como infarto do miocárdio, infarto pulmonar, trombose venosa profunda e outras doenças trombóticas sistêmicas);
• Rastreio de tumores malignos diferentes dos indicados neste estudo nos primeiros 5 anos, exceto tumores in situ (como cancro do colo do útero, bexiga, cancro da mama) ou cancro da pele não melanoma;
• Infecções ativas ou incontroláveis ​​que requerem tratamento sistêmico;
• Nos 9 meses anteriores à coleta de PBMC, recebeu tratamento com bendamustina;
• Nos 6 meses anteriores à coleta de PBMC, os pacientes receberam tratamento com Alenzumab, Fludarabina e Cladribina;
• Nas 4 semanas anteriores à coleta de PBMC, os pacientes receberam naloxamina, inibidores de calcineurina, medicamentos quimioterápicos (como metotrexato, ciclofosfamida, ifosfamida, benzoato de mostarda nitrogenada ou mefalam, etc.), micofenolato, talidomida, anticorpos imunossupressores, como anti TNF, anti IL6, ou terapia anti-IL6R, radioterapia tumoral ou medicamentos que podem se ligar à proteína FKBP 12 (como rapamicina, tacrolimus, everolimus, etc.);
• Fatores de crescimento celular de ação prolongada (como fator estimulador de granulócitos humanos recombinantes de polietilenoglicol PEG-rhG-CSF) foram utilizados dentro de 3 semanas antes da coleta de PBMC;
• Recebeu tratamento com fator estimulador de colônia de macrófagos granulócitos (GM-CSF) dentro de 2 semanas antes da coleta de PBMC;
• Indivíduos que receberam fatores de crescimento celular de curto prazo (como fator estimulador de colônias de granulócitos humanos recombinantes, trombopoietina humana recombinante, etc.), agonistas/estimuladores da hematopoiese (como comprimidos de etanolamina haitrapopa), anticorpos monoclonais CD20 e corticosteróides dentro de 7 dias antes da coleta de PBMC (excluindo aqueles que receberam terapia esteróide local inalatória e terapia de reposição fisiológica para insuficiência adrenal);
• Recebeu transfusão de plaquetas até 7 dias antes do período de triagem;
• Mulheres grávidas ou lactantes, ou homens ou mulheres com potencial de fertilidade, recusam-se a usar contracepção durante o período experimental e no final do ensaio (2 anos após a reinfusão de células RC19D2);
• Pacientes que participaram de ensaios clínicos de outros medicamentos nas primeiras 4 semanas de triagem (ensaios clínicos de novos medicamentos, estudos registrados, estudos clínicos iniciados por pesquisadores, etc.);
• O pesquisador acredita que este ensaio clínico não é adequado (como má adesão, abuso de drogas, etc.);
• Aqueles que receberam vacinas vivas ou atenuadas nos 3 meses anteriores à triagem, ou que deverão receber tais vacinas durante este ensaio.