Osimertinib, cetuximab a tucatinib pro léčbu EGFR-mutovaného stadia IV nebo recidivujícího nemalobuněčného karcinomu plic

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci se stádiem IV nebo recidivujícím/metastatickým histologicky potvrzeným nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC).
• NSCLC musí obsahovat alespoň jednu z následujících mutací aktivujících EGFR: exon 21 L858R, delece exonu 19, exon 18 G719X, exon 21 L861Q, exon 20 S768I.
• U pacientů v kohortě s eskalací dávky musí u pacientů progredovat jakýkoli předchozí inhibitor EGFR-tyrosinkinázy (TKI) a pokud je T790M pozitivní, musí progredovat také při léčbě osimertinibem. Účastníci v kohortě s expanzí dávky museli mít progresivní onemocnění, jak bylo hodnoceno podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze (v)1.1 pro osimertinib jako terapii první volby.
• 4. Účastníci v kohortě s expanzí dávky musí být negativní na klinicky významnou rezistenci bypassového traktu mimo ERBB, jako je amplifikace MET, mutace BRAF, změna RAS-RAF-MAPK, fúze ALK, fúze RET podle dodatků k vylepšení klinické laboratoře (CLIA) ( provedené po progresi předchozího EGFR-TKI; v případě jakýchkoliv dotazů se prosím obraťte na hlavního zkoušejícího). Definovaná podskupina pacientů v expanzní kohortě bude mít aberantní signalizaci receptoru lidského epidermálního růstového faktoru (HER2) jako domnělou rezistenci na osimertinib s nadměrnou expresí/amplifikací (nebo vzácněji inzerční mutací HER2 Exon 20), jak bylo stanoveno pomocí IHC (3+ IHC) nebo FISH (HER2/CEP17 > 2,2 nebo počet kopií HER2 > 6) nebo NGS pro mutaci HER2.
• Adekvátní archivní tkáň z biopsie provedené po progresi onemocnění při předchozím osimertinibu (nebo posledním EGFR-TKI pro kohortu s eskalací dávky) nebo ochota souhlasit s novou biopsií nádoru.
• Účastníci musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1, pomocí pozitronové emisní tomografie/počítačové tomografie (PET/CT) nebo CT zobrazení do 28 dnů před registrací. CT z kombinovaného PET/CT lze použít pouze v případě, že má diagnostickou kvalitu.
• Muži a ženy >=18 let v době udělení souhlasu.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce.
• Absolutní počet neutrofilů >= 1,5 x 10^9/l.
• Krevní destičky >= 100 x 10^9/L.
• Hemoglobin >= 9 g/dl.
• Sérový albumin >= 2,5 g/dl.
• Bilirubin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN).
• Alkalická fosfatáza (ALP), alaninaminotransferáza (ALT) a aspartáttransamináza (AST) =< 2,5 x ULN.
• Draslík v rámci ústavních normálních limitů.
• Hořčík v rámci ústavních normálních limitů.
• Koagulační parametry mezinárodního normalizovaného poměru (INR) < 1,5 a parciální tromboplastinový čas (PTT) < 30 sekund.
• Kreatinin =< 1,5 x ULN nebo vypočtená clearance kreatininu >= 50 ml/min (podle Cockcroft-Gaultova vzorce).
• Pokud jsou přítomny mozkové metastázy, musí být stabilní a asymptomatické. Účastníci užívající kortikosteroidy pro mozkové metastázy jsou vyloučeni.
• Ejekční frakce levé komory 50 % nebo více na echokardiogramu nebo skenování s vícenásobnou akvizicí.
• Jedinci ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test =< 14 dní před podáním první dávky studovaného léku na základě sérového těhotenského testu a souhlasit s použitím 2 metod antikoncepce nebo se zdržet heterosexuální aktivity během studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku (léků), podle toho, která doba je delší; nebo být v neplodném potenciálu. Neplodnost je definována jako (z jiných než zdravotních důvodů) * >= 45 let a neměla menstruaci déle než 2 roky. * Amenorea po dobu < 2 roky bez hysterektomie a ooforektomie a hodnota folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí po pretriálním (screeningovém) vyhodnocení. *Po hysterektomii, ooforektomii nebo podvázání vejcovodů. Dokumentovaná hysterektomie nebo ooforektomie musí být potvrzena (skutečného výkonu nebo potvrzena ultrazvukem). Podvázání vejcovodů musí být potvrzeno (skutečného postupu), jinak musí být účastník ochoten používat 2 adekvátní bariérové ​​metody po celou dobu studie, počínaje screeningovou návštěvou až po 6 měsíců po poslední dávce studijní terapie.
• Schopnost polykat pilulky.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat informovaný souhlas.
• Schopnost dodržovat harmonogram studijní návštěvy a požadavky protokolu.
• Účastníci, kteří dříve užívali osimertinib, mohli před zahájením studie pokračovat.

Kritéria vyloučení:

• Pneumonitida vyžadující steroidy v anamnéze, včetně anamnézy pneumonitidy vyvolané zářením.
• Známé nebo suspektní leptomeningeální onemocnění zdokumentované zkoušejícím. Stabilní asymptomatické mozkové metastázy nevyžadující steroidy jsou povoleny; ozařování mozkových metastáz je povoleno, pokud existuje dvoutýdenní vymývací období před zahájením studijní léčby.
• Mít špatně kontrolované (> 1/týden) generalizované nebo komplexní parciální záchvaty nebo manifestní neurologickou progresi v důsledku mozkových metastáz bez ohledu na terapii zaměřenou na centrální nervový systém (CNS).
• Účastník má známou alergii / anamnézu reakce z přecitlivělosti na kteroukoli složku léčby (včetně jakékoli složky nebo podobné složky použité ve složení produktu) nebo červené maso.
• Přisátí klíštěte v anamnéze nebo jakákoli jiná kontraindikace některého z podávaných způsobů léčby.
• Arteriální nebo žilní tromboembolismus v anamnéze během 3 měsíců před zařazením do studie. Účastníci s anamnézou žilního tromboembolismu delší než 3 měsíce před zařazením do studie mohou být zařazeni, pokud jsou vhodně léčeni nízkomolekulárním heparinem nebo přímými perorálními antikoagulancii.
• Anamnéza nebo důkaz současného klinicky relevantního onemocnění koronárních tepen >= stupeň III podle škály anginy gradingové škály Canadian Cardiovascular Society nebo nekontrolované městnavé srdeční selhání aktuální > třídy III podle definice New York Heart Association.
• Účastník prodělal infarkt myokardu během 6 měsíců před zařazením do studie.
• Účastník má v anamnéze klinicky významnou ventrikulární arytmii, srdeční zástavu nebo torsades de pointes.
• Účastník má vysoké riziko nekontrolované arytmie nebo nekontrolované srdeční insuficience.
• Účastník má nekontrolovanou nebo špatně kontrolovanou hypertenzi (>180 mmHg systolický nebo > 130 mmHg diastolický.
• Použití silného inhibitoru CYP2C8 cytochromu P450 během 5 poločasů inhibitoru nebo použití silného induktoru CYP3A4 nebo CYP2C8 během 5 dnů před první dávkou studijní léčby.
• Účastnice je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo otce dětí během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 6 měsíců po poslední dávce zkušební léčby.
• Účastník má jakoukoli probíhající nebo aktivní klinicky významnou infekci, včetně známé aktivní tuberkulózy nebo známé probíhající nebo aktivní infekce virem lidské imunodeficience.
• Nedávné (do 30 dnů před zápisem) nebo souběžné očkování proti žluté zimnici.
• Jakákoli podmínka, která by bránila porozumění nebo poskytnutí informovaného souhlasu.
• Jakákoli podmínka, která by podle názoru vyšetřovatele narušovala bezpečnost účastníka nebo jeho dodržování během procesu.
• Ozáření do 14 dnů před zahájením studijních léků.
• Předchozí léčba monoklonální protilátkou EGFR (tj. necitumumab nebo cetuximab) nebo léčba zaměřená na HER2 (tj. trastuzumab deruxtecan) pouze pro rozšíření dávky.
• Jakákoli systémová terapie do 3 týdnů od zařazení, s výjimkou EGFR-TKI. * Chemoterapie na bázi platiny nebo jiné linie intervenující systémové terapie po progresi na osimertinibu nebo EGFR TKI jsou povoleny, ale musí být dokončeny nejpozději 3 týdny před zařazením do studie.
• Předchozí podávání EGFR-TKI (pokud se nejedná o osimertinib) musí být přerušeno nejméně 7 dní před zahájením studijní léčby.