Osimertinib, Cetuximab og Tucatinib til behandling af EGFR-mutant trin IV eller tilbagevendende ikke-små lungecellekræft

Inklusionskriterier:

• Deltagere med trin IV eller tilbagevendende/metastatisk histologisk bekræftet ikke-småcellet lungekræft (NSCLC).
• NSCLC skal indeholde mindst én af følgende EGFR-aktiverende mutationer: Exon 21 L858R, Exon 19 deletion, Exon 18 G719X, Exon 21 L861Q, Exon 20 S768I.
• For patienter i dosiseskaleringskohorten skal patienterne have progredieret med en hvilken som helst tidligere EGFR-tyrosinkinasehæmmer (TKI), og hvis T790M positiv skal også have udviklet sig på osimertinib. Deltagerne i dosisudvidelseskohorten skal have haft progressiv sygdom som vurderet ved Respons Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) version (v)1.1 kriterier på osimertinib som førstelinjebehandling.
• 4. Deltagere i dosisudvidelseskohorten skal være negative for klinisk signifikant non-ERBB bypass-kanalresistens såsom MET-amplifikation, BRAF-mutation, RAS-RAF-MAPK-ændring, ALK-fusion, RET-fusion ved hjælp af en klinisk laboratorieforbedring (CLIA) ( udføres efter progression på tidligere EGFR-TKI; hvis der er spørgsmål, kontakt venligst den primære efterforsker). En defineret undergruppe af patienter i ekspansionskohorten vil have afvigende signaler fra human epidermal vækstfaktorreceptor (HER2) som formodet resistens over for osimertinib med overekspression/amplifikation (eller mere sjældent HER2 Exon 20 insertionsmutation) som bestemt af IHC (3+ IHC) eller FISH (HER2/CEP17 > 2,2 eller HER2 kopinummer > 6) eller NGS for HER2 mutation.
• Tilstrækkeligt arkivvæv fra en biopsi udført efter sygdomsprogression på tidligere osimertinib (eller sidste EGFR-TKI for dosiseskaleringskohorte) eller villighed til at give samtykke til en frisk tumorbiopsi.
• Deltagerne skal have målbar sygdom ved RECIST 1.1, ved positronemissionstomografi/computertomografi (PET/CT) eller CT-billeddannelse inden for 28 dage før registrering. CT'en fra en kombineret PET/CT må kun anvendes, hvis den er af diagnostisk kvalitet.
• Mænd og kvinder >=18 år på tidspunktet for samtykke.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1.
• Forventet levetid større end 3 måneder.
• Absolut neutrofiltal >= 1,5 x 10^9/L.
• Blodplader >= 100 x 10^9/L.
• Hæmoglobin >= 9 g/dL.
• Serumalbumin >= 2,5 g/dL.
• Bilirubin =< 1,5 x den øvre normalgrænse (ULN).
• Alkalisk fosfatase (ALP), alaninaminotransferase (ALT) og aspartattransaminase (AST) =< 2,5 x ULN.
• Kalium inden for institutionelle normale grænser.
• Magnesium inden for institutionelle normale grænser.
• Koagulationsparametre for internationalt normaliseret forhold (INR) < 1,5 og partiel tromboplastintid (PTT) < 30 sekunder.
• Kreatinin =< 1,5 x ULN eller beregnet kreatininclearance >= 50 ml/min (i henhold til Cockcroft-Gault-formlen).
• Hvis hjernemetastaser er til stede, skal de være stabile og asymptomatiske. Deltagere på kortikosteroider for hjernemetastaser er udelukket.
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion 50 % eller mere på ekkokardiogram eller multigated optagelsesscanning.
• Personer i den fødedygtige alder skal teste negativ for graviditet =< 14 dage før de får første dosis af undersøgelsesmedicin baseret på en serumgraviditetstest og acceptere at bruge 2 præventionsmetoder eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet under undersøgelsen og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, alt efter hvad der er længst; eller være i ikke-fertil alder. Ikke-fertilitet er defineret som (af andre end medicinske årsager) * >= 45 år og ikke har haft menstruation i mere end 2 år. * Amenorrheic i < 2 år uden hysterektomi og oophorektomi og en follikelstimulerende hormonværdi i det postmenopausale område efter forudgående (screening) evaluering. *Post hysterektomi, oophorektomi eller tubal ligering. Dokumenteret hysterektomi eller ooforektomi skal bekræftes (af selve indgrebet eller bekræftet ved ultralyd). Tuballigation skal bekræftes (af den faktiske procedure), ellers skal deltageren være villig til at bruge 2 passende barrieremetoder gennem hele undersøgelsen, startende med screeningsbesøget til 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesterapien.
• Evne til at sluge piller.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive en informeret samtykkeerklæring.
• Evne til at overholde studiebesøgsplanen og protokolkravene.
• Deltagere, der tidligere fik osimertinib, fik lov til at fortsætte, før studiet blev påbegyndt.

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med pneumonitis, der kræver steroider, herunder historie med strålingsinduceret lungebetændelse.
• Kendt eller mistænkt leptomeningeal sygdom som dokumenteret af investigator. Stabile asymptomatiske hjernemetastaser, der ikke kræver steroider, er tilladt; stråling for hjernemetastaser er tilladt, så længe der er en to-ugers udvaskningsperiode før start af undersøgelsesbehandling.
• Har dårligt kontrollerede (> 1/uge) generaliserede eller komplekse partielle anfald eller manifest neurologisk progression på grund af hjernemetastaser på trods af centralnervesystem (CNS)-styret terapi.
• Deltageren har en kendt allergi/historie med overfølsomhedsreaktion over for nogen af ​​behandlingskomponenterne (inklusive enhver ingrediens eller lignende ingrediens anvendt i produktformuleringerne) eller rødt kød.
• Anamnese med flåtbid eller enhver anden kontraindikation til en af ​​de administrerede behandlinger.
• Anamnese med arteriel eller venøs tromboembolisme inden for 3 måneder før studieindskrivning. Deltagere med en anamnese med venøs tromboemboli mere end 3 måneder før studieindskrivning kan indskrives, hvis de behandles passende med lavmolekylært heparin eller direkte orale antikoagulantia.
• Anamnese eller bevis for aktuel klinisk relevant koronararteriesygdom >= Grade III af Canadian Cardiovascular Society Angina Grading Scale eller ukontrolleret kongestiv hjertesvigt af nuværende > Klasse III som defineret af New York Heart Association.
• Deltageren har oplevet myokardieinfarkt inden for 6 måneder før studieindskrivning.
• Deltageren har en historie med klinisk signifikant ventrikulær arytmi, hjertestop eller torsades de pointes.
• Deltageren har høj risiko for ukontrolleret arytmi eller ukontrolleret hjerteinsufficiens.
• Deltageren har ukontrolleret eller dårligt kontrolleret hypertension (>180 mmHg systolisk eller >130 mmHg diastolisk.
• Brug af en stærk cytokrom P450 CYP2C8-hæmmer inden for 5 halveringstider af hæmmeren eller brug af en stærk CYP3A4- eller CYP2C8-inducer inden for 5 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Deltageren er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med screeningsbesøget indtil 6 måneder efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
• Deltageren har enhver igangværende eller aktiv klinisk signifikant infektion, herunder kendt aktiv tuberkulose eller kendt igangværende eller aktiv infektion med det humane immundefektvirus.
• Nylig (inden for 30 dage før tilmelding) eller samtidig gul feber-vaccination.
• Enhver betingelse, der ville forbyde forståelsen eller afgivelsen af ​​informeret samtykke.
• Enhver betingelse, der efter investigatorens mening ville forstyrre deltagerens sikkerhed eller overholdelse under forsøget.
• Stråling inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesmedicin.
• Tidligere EGFR monoklonalt antistofbehandling (dvs. necitumumab eller cetuximab) eller HER2-styret behandling (dvs. trastuzumab deruxtecan) kun til dosisudvidelse.
• Enhver systemisk behandling inden for 3 uger efter indskrivning med undtagelse af EGFR-TKI. * Platinbaseret kemoterapi eller andre linjer af intervenerende systemisk terapi efter progression på osimertinib eller EGFR TKI'er er tilladt, men skal afsluttes senest 3 uger før studieindskrivning.
• Tidligere EGFR-TKI (hvis ikke osmertinib) skal seponeres mindst 7 dage før start af undersøgelsesbehandling.