Osimertinib, cétuximab et tucatinib pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules mutant EGFR de stade IV ou récurrent

Critère d'intégration:

• Participants atteints de stade IV ou d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) récurrent/métastatique confirmé histologiquement.
• Le CPNPC doit héberger au moins une des mutations activatrices de l'EGFR suivantes : Exon 21 L858R, délétion de l'exon 19, exon 18 G719X, exon 21 L861Q, exon 20 S768I.
• Pour les patients de la cohorte à dose augmentée, les patients doivent avoir progressé sous tout inhibiteur antérieur de l'EGFR-Tyrosine Kinase (TKI) et si T790M positif doit également avoir progressé sous osimertinib. Les participants à la cohorte d'expansion de dose doivent avoir eu une maladie évolutive telle qu'évaluée par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version (v) 1.1 sur l'osimertinib comme traitement de première intention.
• 4. Les participants à la cohorte d'expansion de dose doivent être négatifs pour la résistance cliniquement significative des voies de contournement non ERBB telles que l'amplification MET, la mutation BRAF, l'altération RAS-RAF-MAPK, la fusion ALK, la fusion RET par un laboratoire clinique Modifications d'amélioration (CLIA) ( effectué après progression sur un EGFR-TKI antérieur ; si vous avez des questions, veuillez consulter le chercheur principal). Un sous-ensemble défini de patients de la cohorte d'expansion présentera une signalisation aberrante du récepteur du facteur de croissance épidermique humain (HER2) sous forme de résistance putative à l'osimertinib avec surexpression/amplification (ou plus rarement mutation par insertion de l'exon 20 de HER2), telle que déterminée par IHC (3+ IHC) ou FISH (HER2/CEP17 > 2,2 ou nombre de copies HER2 > 6) ou NGS pour la mutation HER2.
• Tissu d'archives adéquat provenant d'une biopsie réalisée après la progression de la maladie avec un précédent osimertinib (ou le dernier EGFR-TKI pour la cohorte à augmentation de dose) ou la volonté de consentir à une nouvelle biopsie tumorale.
• Les participants doivent avoir une maladie mesurable par RECIST 1.1, par tomographie par émission de positrons/tomodensitométrie (TEP/CT) ou imagerie CT dans les 28 jours précédant l'inscription. Le scanner issu d’une TEP/TDM combinée ne peut être utilisé que s’il est de qualité diagnostique.
• Hommes et femmes >=18 ans au moment du consentement.
• Statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Espérance de vie supérieure à 3 mois.
• Nombre absolu de neutrophiles >= 1,5 x 10^9/L.
• Plaquettes >= 100 x 10^9/L.
• Hémoglobine >= 9 g/dL.
• Albumine sérique >= 2,5 g/dL.
• Bilirubine = < 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN).
• Phosphatase alcaline (ALP), alanine aminotransférase (ALT) et aspartate transaminase (AST) = < 2,5 x LSN.
• Potassium dans les limites normales de l’établissement.
• Magnésium dans les limites normales de l’établissement.
• Paramètres de coagulation du rapport international normalisé (INR) < 1,5 et temps de céphaline partielle (PTT) < 30 secondes.
• Créatinine =< 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine calculée >= 50 ml/min (selon la formule Cockcroft-Gault).
• Si des métastases cérébrales sont présentes, elles doivent être stables et asymptomatiques. Les participants sous corticostéroïdes pour les métastases cérébrales sont exclus.
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche de 50 % ou plus à l'échocardiogramme ou à l'acquisition multigate.
• Les personnes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif = < 14 jours avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude sur la base d'un test de grossesse sérique et accepter d'utiliser 2 méthodes contraceptives ou de s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant l'étude et pendant 6 mois. après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude, selon la période la plus longue ; ou être en âge de procréer. L'incapacité de procréer est définie comme (pour des raisons autres que médicales) * >= 45 ans et n'a pas eu de règles depuis plus de 2 ans. * Aménorrhéique depuis <2 ans sans hystérectomie ni ovariectomie et valeur d'hormone folliculo-stimulante dans la plage postménopausique lors de l'évaluation préalable au procès (dépistage). *Après une hystérectomie, une ovariectomie ou une ligature des trompes. Une hystérectomie ou une ovariectomie documentée doit être confirmée (de la procédure elle-même ou confirmée par une échographie). La ligature des trompes doit être confirmée (de la procédure réelle), sinon le participant doit être prêt à utiliser 2 méthodes de barrière adéquates tout au long de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.
• Capacité à avaler des pilules.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un formulaire de consentement éclairé.
• Capacité à respecter le calendrier des visites d'étude et les exigences du protocole.
• Les participants précédemment sous osimertinib ont été autorisés à continuer avant de commencer l'étude.

Critère d'exclusion:

• Antécédents de pneumopathie nécessitant des stéroïdes, y compris antécédents de pneumopathie radio-induite.
• Maladie leptoméningée connue ou suspectée telle que documentée par l'investigateur. Les métastases cérébrales asymptomatiques stables ne nécessitant pas de stéroïdes sont autorisées ; la radiothérapie pour les métastases cérébrales est autorisée à condition qu'il y ait une période de sevrage de deux semaines avant le début du traitement à l'étude.
• avez des crises partielles généralisées ou complexes mal contrôlées (> 1/semaine), ou manifestez une progression neurologique due à des métastases cérébrales malgré un traitement dirigé par le système nerveux central (SNC).
• Le participant a une allergie connue/des antécédents de réaction d'hypersensibilité à l'un des composants du traitement (y compris tout ingrédient ou ingrédient similaire utilisé dans les formulations du produit) ou à la viande rouge.
• Antécédents de piqûre de tique ou toute autre contre-indication à l’un des traitements administrés.
• Antécédents de thromboembolie artérielle ou veineuse dans les 3 mois précédant l'inscription à l'étude. Les participants ayant des antécédents de thromboembolie veineuse au-delà de 3 mois avant l'inscription à l'étude peuvent être inscrits s'ils sont correctement traités avec de l'héparine de bas poids moléculaire ou des anticoagulants oraux directs.
• Antécédents ou signes d'une maladie coronarienne actuelle cliniquement pertinente > = Grade III selon l'échelle de notation de l'angine de la Société canadienne de cardiologie ou insuffisance cardiaque congestive incontrôlée de > classe III actuelle telle que définie par la New York Heart Association.
• Le participant a subi un infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription à l'étude.
• Le participant a des antécédents d'arythmie ventriculaire cliniquement significative, d'arrêt cardiaque ou de torsades de pointes.
• Le participant présente un risque élevé d'arythmie incontrôlée ou d'insuffisance cardiaque incontrôlée.
• Le participant souffre d'hypertension incontrôlée ou mal contrôlée (> 180 mmHg systolique ou> 130 mmHg diastolique.
• Utilisation d'un puissant inhibiteur du cytochrome P450 CYP2C8 dans les 5 demi-vies de l'inhibiteur ou utilisation d'un inducteur puissant du CYP3A4 ou du CYP2C8 dans les 5 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
• La participante est enceinte ou allaite ou prévoit de concevoir ou d'avoir des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 6 mois après la dernière dose du traitement d'essai.
• Le participant a une infection cliniquement significative en cours ou active, y compris une tuberculose active connue ou une infection connue en cours ou active par le virus de l'immunodéficience humaine.
• Vaccination récente (dans les 30 jours précédant l’inscription) ou concomitante contre la fièvre jaune.
• Toute condition qui empêcherait la compréhension ou l’obtention d’un consentement éclairé.
• Toute condition qui, de l'avis de l'enquêteur, nuirait à la sécurité ou à la conformité du participant pendant l'essai.
• Radiothérapie dans les 14 jours précédant le début des médicaments à l'étude.
• Traitement préalable par anticorps monoclonal EGFR (c'est-à-dire nécitumumab ou cétuximab) ou traitement dirigé par HER2 (c'est-à-dire trastuzumab déruxtécan) pour l'augmentation de la dose uniquement.
• Toute thérapie systémique dans les 3 semaines suivant l'inscription à l'exception de l'EGFR-TKI. * La chimiothérapie à base de platine ou d'autres lignes de traitement systémique intermédiaire après progression sous osimertinib ou ITK EGFR sont autorisées mais doivent être terminées au plus tard 3 semaines avant l'inscription à l'étude.
• Un EGFR-TKI antérieur (sinon l'osimertinib) doit être interrompu au moins 7 jours avant le début du traitement à l'étude.