Осимертиниб, цетуксимаб и тукатиниб для лечения EGFR-мутантной стадии IV или рецидивирующего немелкоклеточного рака легких

Критерии включения:

• Участники со стадией IV или рецидивирующим/метастатическим гистологически подтвержденным немелкоклеточным раком легких (НМРЛ).
• НМРЛ должен содержать по крайней мере одну из следующих мутаций, активирующих EGFR: экзон 21 L858R, делеция экзона 19, экзон 18 G719X, экзон 21 L861Q, экзон 20 S768I.
• Для пациентов в когорте повышения дозы у пациентов должно быть прогрессирование заболевания при приеме любого предшествующего ингибитора EGFR-тирозинкиназы (ИТК), а если положительный результат T790M, должно также наблюдаться прогрессирование на осимертинибе. Участники когорты увеличения дозы должны были иметь прогрессирующее заболевание, согласно критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии (v)1.1 для осимертиниба в качестве терапии первой линии.
• 4. Участники когорты расширения дозы должны иметь отрицательный результат на клинически значимое сопротивление шунтирующего тракта, не связанное с ERBB, такое как амплификация MET, мутация BRAF, изменение RAS-RAF-MAPK, слияние ALK, слияние RET в соответствии с поправками для улучшения клинических лабораторий (CLIA) ( проводится после прогрессирования предшествующего EGFR-TKI; если есть вопросы, проконсультируйтесь с главным исследователем). Определенная подгруппа пациентов в расширенной когорте будет иметь аберрантную передачу сигналов рецептора эпидермального фактора роста человека (HER2) в виде предполагаемой устойчивости к осимертинибу со сверхэкспрессией/амплификацией (или, реже, инсерционной мутацией экзона 20 HER2), что определяется с помощью ИГХ (3+ ИГХ) или FISH (HER2/CEP17 > 2,2 или число копий HER2 > 6) или NGS для мутации HER2.
• Достаточное количество архивной ткани из биопсии, выполненной после прогрессирования заболевания при предыдущем приеме осимертиниба (или последнего EGFR-TKI для когорты с увеличением дозы) или готовность дать согласие на биопсию свежей опухоли.
• Участники должны иметь заболевание, поддающееся измерению по RECIST 1.1, позитронно-эмиссионной/компьютерной томографии (ПЭТ/КТ) или КТ в течение 28 дней до регистрации. КТ из комбинированной ПЭТ/КТ можно использовать только в том случае, если она имеет диагностическое качество.
• Мужчины и женщины старше 18 лет на момент согласия.
• Состояние деятельности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1.
• Продолжительность жизни более 3 месяцев.
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1,5 x 10^9/л.
• Тромбоциты >= 100 x 10^9/л.
• Гемоглобин >= 9 г/дл.
• Сывороточный альбумин >= 2,5 г/дл.
• Билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН).
• Щелочная фосфатаза (ЩФ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 2,5 x ВГН.
• Калий в пределах институциональной нормы.
• Магний в пределах институциональной нормы.
• Параметры свертывания крови: международное нормализованное отношение (МНО) < 1,5 и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) < 30 секунд.
• Креатинин =< 1,5 x ВГН или расчетный клиренс креатинина >= 50 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта).
• Если имеются метастазы в головной мозг, они должны быть стабильными и бессимптомными. Исключаются участники, принимающие кортикостероиды по поводу метастазов в головной мозг.
• Фракция выброса левого желудочка 50% или более на эхокардиограмме или мультигейтном сканировании.
• Лица детородного возраста должны дать отрицательный результат теста на беременность = < 14 дней до получения первой дозы исследуемого препарата на основании сывороточного теста на беременность и согласиться использовать 2 метода контроля над рождаемостью или воздерживаться от гетеросексуальной активности во время исследования и в течение 6 месяцев. после приема последней дозы исследуемого препарата(ов), в зависимости от того, что наступит дольше; или иметь недетородный потенциал. Недетородный потенциал определяется как (по причинам, не связанным с медицинскими показаниями) * >= 45 лет и отсутствие менструаций в течение более 2 лет. * Аменорея в течение < 2 лет без гистерэктомии и овариэктомии и уровень фолликулостимулирующего гормона в постменопаузальном диапазоне при предварительном (скрининговом) обследовании. *После гистерэктомии, овариэктомии или перевязки маточных труб. Документально подтвержденная гистерэктомия или овариэктомия должна быть подтверждена (фактической процедурой или подтверждена УЗИ). Перевязка маточных труб должна быть подтверждена (фактической процедуры), в противном случае участник должен быть готов использовать 2 адекватных барьерных метода на протяжении всего исследования, начиная с скринингового визита и через 6 месяцев после приема последней дозы исследуемой терапии.
• Возможность глотать таблетки.
• Способность понимать и готовность подписать форму информированного согласия.
• Способность соблюдать график учебных визитов и требования протокола.
• Участникам, ранее принимавшим осимертиниб, разрешили продолжить до начала исследования.

Критерий исключения:

• Пневмонит в анамнезе, требующий применения стероидов, включая пневмонит, вызванный радиацией.
• Известное или подозреваемое лептоменингеальное заболевание, документированное исследователем. Допускаются стабильные бессимптомные метастазы в головной мозг, не требующие применения стероидов; облучение при метастазах в головной мозг разрешено при условии, что до начала исследуемого лечения пройдет двухнедельный период отмывания.
• Имеются плохо контролируемые (> 1 в неделю) генерализованные или сложные парциальные припадки или наблюдается неврологическое прогрессирование из-за метастазов в головной мозг, несмотря на терапию, направленную на центральную нервную систему (ЦНС).
• У участника есть известная аллергия/реакция гиперчувствительности в анамнезе на любой из компонентов лечения (включая любой ингредиент или аналогичный ингредиент, используемый в рецептуре продукта) или красное мясо.
• Укус клеща в анамнезе или любое другое противопоказание к одному из назначаемых методов лечения.
• Артериальная или венозная тромбоэмболия в анамнезе в течение 3 месяцев до включения в исследование. Участники с историей венозной тромбоэмболии за 3 месяца до включения в исследование могут быть включены в исследование, если они получают соответствующее лечение низкомолекулярным гепарином или прямыми пероральными антикоагулянтами.
• В анамнезе или доказательства текущей клинически значимой ишемической болезни сердца >= III степени по шкале оценки стенокардии Канадского сердечно-сосудистого общества или неконтролируемой застойной сердечной недостаточности текущей > III степени по определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
• Участник перенес инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование.
• У участника в анамнезе клинически значимая желудочковая аритмия, остановка сердца или трепетание-мерцание-пуант.
• У участника высокий риск неконтролируемой аритмии или неконтролируемой сердечной недостаточности.
• У участника неконтролируемая или плохо контролируемая гипертензия (систолическое > 180 мм рт. ст. или диастолическое > 130 мм рт. ст.).
• Использование сильного ингибитора CYP2C8 цитохрома P450 в течение 5 периодов полураспада ингибитора или использование сильного индуктора CYP3A4 или CYP2C8 в течение 5 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Участник беременен, кормит грудью или ожидает зачатия или рождения детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с скринингового визита и через 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого лечения.
• У участника имеется какая-либо продолжающаяся или активная клинически значимая инфекция, включая известный активный туберкулез или известная продолжающаяся или активная инфекция вирусом иммунодефицита человека.
• Недавняя (в течение 30 дней до регистрации) или одновременная вакцинация против желтой лихорадки.
• Любое условие, которое препятствует пониманию или предоставлению информированного согласия.
• Любое состояние, которое, по мнению следователя, может помешать безопасности или соблюдению требований участника во время судебного разбирательства.
• Облучение в течение 14 дней до начала исследования исследуемых препаратов.
• Предыдущее лечение моноклональными антителами EGFR (т. е. нецитумумабом или цетуксимабом) или лечение, направленное на HER2 (т. е. трастузумаб дерукстекан) только для увеличения дозы.
• Любая системная терапия в течение 3 недель после включения, за исключением ИТК EGFR. * Химиотерапия на основе платины или другие линии интервенционной системной терапии после прогрессирования лечения осимертинибом или ИТК EGFR разрешены, но должны быть завершены не позднее, чем за 3 недели до включения в исследование.
• Предыдущий прием ИТК EGFR (если не осимертиниб) необходимо прекратить как минимум за 7 дней до начала исследуемого лечения.