Osimertinib, cetuximab e tucatinib per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio IV con mutazione EGFR o ricorrente

Criterio di inclusione:

• Partecipanti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio IV o ricorrente/metastatico confermato istologicamente.
• L'NSCLC deve ospitare almeno una delle seguenti mutazioni attivanti dell'EGFR: esone 21 L858R, delezione esone 19, esone 18 G719X, esone 21 L861Q, esone 20 S768I.
• Per i pazienti nella coorte con incremento della dose, i pazienti devono aver progredito con qualsiasi precedente inibitore della tirosina chinasi (TKI) dell'EGFR e, se T790M positivi, devono essere progrediti anche con osimertinib. I partecipanti alla coorte di espansione della dose dovevano aver avuto una malattia progressiva valutata secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) versione (v) 1.1 su osimertinib come terapia di prima linea.
• 4. I partecipanti alla coorte di espansione della dose devono essere negativi per resistenza clinicamente significativa del tratto di bypass non ERBB come amplificazione MET, mutazione BRAF, alterazione RAS-RAF-MAPK, fusione ALK, fusione RET mediante Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) ( eseguita dopo la progressione su un precedente EGFR-TKI; in caso di domande consultare lo sperimentatore principale). Un sottogruppo definito di pazienti nella coorte di espansione avrà una segnalazione aberrante del recettore del fattore di crescita epidermico umano (HER2) come resistenza putativa a osimertinib con sovraespressione/amplificazione (o più raramente mutazione di inserzione dell'esone 20 di HER2) come determinato da IHC (3+ IHC) o FISH (HER2/CEP17 > 2,2 o numero di copie HER2 > 6) o NGS per mutazione HER2.
• Adeguato tessuto di archiviazione da una biopsia eseguita dopo la progressione della malattia con un precedente trattamento con osimertinib (o con l'ultimo TKI dell'EGFR per una coorte con aumento della dose) o disponibilità a dare il consenso per una nuova biopsia del tumore.
• I partecipanti devono avere una malattia misurabile secondo RECIST 1.1, mediante tomografia a emissione di positroni/tomografia computerizzata (PET/CT) o imaging TC entro 28 giorni prima della registrazione. La TC ottenuta da una combinazione PET/TC può essere utilizzata solo se è di qualità diagnostica.
• Uomini e donne >=18 anni di età al momento del consenso.
• Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi.
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1,5 x 10^9/L.
• Piastrine >= 100 x 10^9/L.
• Emoglobina >= 9 g/dl.
• Albumina sierica >= 2,5 g/dL.
• Bilirubina =< 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN).
• Fosfatasi alcalina (ALP), alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato transaminasi (AST) = < 2,5 x ULN.
• Potassio entro i normali limiti istituzionali.
• Magnesio entro i limiti normali istituzionali.
• Parametri di coagulazione del rapporto internazionale normalizzato (INR) < 1,5 e tempo di tromboplastina parziale (PTT) < 30 secondi.
• Creatinina =< 1,5 x ULN o clearance calcolata della creatinina >= 50 ml/min (secondo la formula di Cockcroft-Gault).
• Se sono presenti metastasi cerebrali, devono essere stabili e asintomatiche. Sono esclusi i partecipanti che assumono corticosteroidi per metastasi cerebrali.
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra pari o superiore al 50% nell'ecocardiogramma o nella scansione di acquisizione multigate.
• Gli individui in età fertile devono risultare negativi al test di gravidanza = < 14 giorni prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio sulla base di un test di gravidanza su siero e accettare di utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o astenersi dall'attività eterosessuale durante lo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio, a seconda di quale periodo sia più lungo; o essere in età non fertile. Si definisce non potenziale fertile (per ragioni diverse da quelle mediche) * >= 45 anni di età e non si hanno mestruazioni da più di 2 anni. * Amenorroica da < 2 anni senza isterectomia e ovariectomia e un valore dell'ormone follicolo-stimolante nell'intervallo postmenopausale previa valutazione preliminare (screening). *Post isterectomia, ovariectomia o legatura delle tube. L'isterectomia o l'ovariectomia documentata devono essere confermate (della procedura effettiva o confermate da un'ecografia). La legatura delle tube deve essere confermata (della procedura effettiva), altrimenti il ​​partecipante deve essere disposto a utilizzare 2 metodi di barriera adeguati durante lo studio, a partire dalla visita di screening fino a 6 mesi dopo l'ultima dose della terapia in studio.
• Capacità di ingoiare pillole.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un modulo di consenso informato.
• Capacità di aderire al programma delle visite di studio e ai requisiti del protocollo.
• Ai partecipanti precedentemente trattati con osimertinib è stato consentito di continuare prima di iniziare lo studio.

Criteri di esclusione:

• Anamnesi di polmonite che richiede steroidi, inclusa anamnesi di polmonite indotta da radiazioni.
• Malattia leptomeningea nota o sospetta documentata dallo sperimentatore. Sono ammesse metastasi cerebrali asintomatiche stabili che non richiedono steroidi; la radioterapia per le metastasi cerebrali è consentita purché sia ​​previsto un periodo di sospensione di due settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Presentano crisi epilettiche parziali generalizzate o complesse scarsamente controllate (> 1/settimana) o manifestano una progressione neurologica dovuta a metastasi cerebrali nonostante la terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC).
• Il partecipante ha una nota allergia/anamnesi di reazione di ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti del trattamento (incluso qualsiasi ingrediente o ingrediente simile utilizzato nelle formulazioni del prodotto) o alla carne rossa.
• Storia di puntura di zecca o qualsiasi altra controindicazione a uno dei trattamenti somministrati.
• Storia di tromboembolia arteriosa o venosa nei 3 mesi precedenti l'arruolamento nello studio. I partecipanti con una storia di tromboembolia venosa oltre i 3 mesi prima dell'arruolamento nello studio possono essere arruolati se adeguatamente trattati con eparina a basso peso molecolare o anticoagulanti orali diretti.
• Anamnesi o evidenza di attuale malattia coronarica clinicamente rilevante >= Grado III secondo la scala di classificazione dell'angina della Canadian Cardiovascolare Society o insufficienza cardiaca congestizia non controllata di attuale > Classe III come definita dalla New York Heart Association.
• Il partecipante ha avuto un infarto miocardico nei 6 mesi precedenti l'arruolamento nello studio.
• Il partecipante ha una storia di aritmia ventricolare clinicamente significativa, arresto cardiaco o torsione di punta.
• Il partecipante ha un alto rischio di aritmia incontrollata o insufficienza cardiaca incontrollata.
• Il partecipante presenta ipertensione incontrollata o scarsamente controllata (>180 mmHg sistolica o > 130 mmHg diastolica.
• Uso di un potente inibitore del CYP2C8 del citocromo P450 entro 5 emivite dell'inibitore o uso di un potente induttore del CYP3A4 o del CYP2C8 entro 5 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
• Il partecipante è incinta, sta allattando o sta aspettando di concepire o diventare padre entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento di studio.
• Il partecipante ha qualsiasi infezione clinicamente significativa in corso o attiva, inclusa tubercolosi attiva nota o infezione nota in corso o attiva con il virus dell'immunodeficienza umana.
• Vaccinazione contro la febbre gialla recente (entro 30 giorni prima dell'arruolamento) o concomitante.
• Qualsiasi condizione che impedisca la comprensione o la prestazione del consenso informato.
• Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe interferire con la sicurezza o la compliance del partecipante durante lo studio.
• Radiazioni entro 14 giorni prima di iniziare i farmaci in studio.
• Precedente trattamento con anticorpi monoclonali EGFR (ad esempio necitumumab o cetuximab) o trattamento diretto contro HER2 (ad esempio trastuzumab deruxtecan) solo per l'espansione della dose.
• Qualsiasi terapia sistemica entro 3 settimane dall'arruolamento ad eccezione dell'EGFR-TKI. * La chemioterapia a base di platino o altre linee di terapia sistemica di intervento dopo la progressione con osimertinib o TKI dell'EGFR sono consentite ma devono essere completate entro e non oltre 3 settimane prima dell'arruolamento nello studio.
• Un precedente EGFR-TKI (se diverso da osimertinib) deve essere interrotto almeno 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.