Osimertinib, cetuximab y tucatinib para el tratamiento del cáncer de células no pequeñas recidivante o en estadio IV con mutación de EGFR

Criterios de inclusión:

• Participantes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) confirmado histológicamente en estadio IV o recurrente/metastásico.
• NSCLC debe albergar al menos una de las siguientes mutaciones activadoras de EGFR: exón 21 L858R, deleción del exón 19, exón 18 G719X, exón 21 L861Q, exón 20 S768I.
• Para los pacientes en la cohorte de aumento de dosis, los pacientes deben haber progresado con cualquier inhibidor de tirosina quinasa (TKI) EGFR previo y, si T790M positivo, también deben haber progresado con osimertinib. Los participantes en la cohorte de expansión de dosis deben haber tenido enfermedad progresiva según lo evaluado por los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión (v) 1.1 con osimertinib como terapia de primera línea.
• 4. Los participantes en la cohorte de expansión de dosis deben tener resultados negativos para resistencia clínicamente significativa del tracto de derivación no ERBB, como amplificación MET, mutación BRAF, alteración RAS-RAF-MAPK, fusión ALK, fusión RET mediante Enmiendas de mejora del laboratorio clínico (CLIA) ( realizado después de la progresión con EGFR-TKI previo; si tiene alguna pregunta, consulte con el investigador principal). Un subconjunto definido de pacientes en la cohorte de expansión tendrá una señalización aberrante del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) como supuesta resistencia a osimertinib con sobreexpresión/amplificación (o más raramente mutación de inserción del exón 20 de HER2) según lo determinado por IHC (3+ IHC) o FISH (HER2/CEP17 > 2.2 o número de copias de HER2 > 6) o NGS para mutación de HER2.
• Tejido de archivo adecuado de una biopsia realizada después de la progresión de la enfermedad con osimertinib previo (o el último EGFR-TKI para la cohorte de aumento de dosis) o voluntad de dar su consentimiento para una biopsia de tumor reciente.
• Los participantes deben tener una enfermedad medible mediante RECIST 1.1, mediante tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada (PET/CT) o imágenes por TC dentro de los 28 días anteriores al registro. La TC procedente de una combinación PET/TC sólo podrá utilizarse si tiene calidad diagnóstica.
• Hombres y mujeres >=18 años de edad al momento del consentimiento.
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) 0-1.
• Esperanza de vida superior a 3 meses.
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1,5 x 10^9/L.
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L.
• Hemoglobina >= 9 g/dL.
• Albúmina sérica >= 2,5 g/dL.
• Bilirrubina = < 1,5 x el límite superior normal (LSN).
• Fosfatasa alcalina (ALP), alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato transaminasa (AST) = <2,5 x LSN.
• Potasio dentro de los límites normales institucionales.
• Magnesio dentro de los límites normales institucionales.
• Parámetros de coagulación de índice internacional normalizado (INR) <1,5 y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) <30 segundos.
• Creatinina =< 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina calculado >= 50 ml/min (según la fórmula de Cockcroft-Gault).
• Si hay metástasis cerebrales, deben ser estables y asintomáticas. Se excluyen los participantes que toman corticosteroides para metástasis cerebrales.
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo 50% o más en ecocardiograma o exploración de adquisición múltiple.
• Las personas en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa = < 14 días antes de recibir la primera dosis del medicamento del estudio según una prueba de embarazo en suero y aceptar usar 2 métodos anticonceptivos o abstenerse de actividad heterosexual durante el estudio y durante 6 meses. después de la última dosis del fármaco del estudio, lo que sea más largo; o estar en edad fértil. El potencial no fértil se define como (por razones distintas a las médicas) * >= 45 años de edad y no ha tenido menstruaciones durante más de 2 años. * Amenorreica durante < 2 años sin histerectomía ni ooforectomía y un valor de hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico en la evaluación previa al juicio (detección). *Post histerectomía, ooforectomía o ligadura de trompas. Se debe confirmar la histerectomía u ooforectomía documentada (del procedimiento real o mediante una ecografía). Se debe confirmar la ligadura de trompas (del procedimiento real); de lo contrario, el participante debe estar dispuesto a utilizar 2 métodos de barrera adecuados durante todo el estudio, comenzando con la visita de selección hasta 6 meses después de la última dosis de la terapia del estudio.
• Capacidad para tragar pastillas.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un formulario de consentimiento informado.
• Capacidad para cumplir con el cronograma de visitas del estudio y los requisitos del protocolo.
• A los participantes que previamente tomaban osimertinib se les permitió continuar antes de iniciar el estudio.

Criterio de exclusión:

• Antecedentes de neumonitis que requieran esteroides, incluidos antecedentes de neumonitis inducida por radiación.
• Enfermedad leptomeníngea conocida o sospechada según lo documentado por el investigador. Se permiten metástasis cerebrales asintomáticas estables que no requieren esteroides; Se permite la radiación para metástasis cerebrales siempre que haya un período de lavado de dos semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio.
• Tiene convulsiones parciales generalizadas o complejas mal controladas (> 1/semana), o progresión neurológica manifiesta debido a metástasis cerebrales a pesar de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC).
• El participante tiene una alergia conocida/antecedentes de reacción de hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del tratamiento (incluido cualquier ingrediente o ingrediente similar utilizado en las formulaciones del producto) o carne roja.
• Historia de picadura de garrapata o cualquier otra contraindicación a alguno de los tratamientos administrados.
• Historia de tromboembolismo arterial o venoso dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción en el estudio. Los participantes con antecedentes de tromboembolismo venoso más allá de los 3 meses anteriores a la inscripción en el estudio pueden inscribirse si reciben el tratamiento adecuado con heparina de bajo peso molecular o anticoagulantes orales directos.
• Historial o evidencia de enfermedad arterial coronaria clínicamente relevante actual >= Grado III según la escala de clasificación de angina de la Sociedad Cardiovascular Canadiense o insuficiencia cardíaca congestiva no controlada de clase III actual > según lo define la Asociación del Corazón de Nueva York.
• El participante ha sufrido un infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio.
• El participante tiene antecedentes de arritmia ventricular clínicamente significativa, paro cardíaco o torsades de pointes.
• El participante tiene un alto riesgo de sufrir arritmia no controlada o insuficiencia cardíaca no controlada.
• El participante tiene hipertensión no controlada o mal controlada (>180 mmHg sistólica o> 130 mmHg diastólica.
• Uso de un inhibidor potente del citocromo P450 CYP2C8 dentro de las 5 vidas medias del inhibidor o uso de un inductor potente de CYP3A4 o CYP2C8 dentro de los 5 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• La participante está embarazada o amamantando o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración proyectada del ensayo, comenzando con la visita de selección hasta 6 meses después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• El participante tiene alguna infección clínicamente significativa en curso o activa, incluida tuberculosis activa conocida o infección activa o en curso conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana.
• Vacunación reciente (dentro de los 30 días anteriores a la inscripción) o simultánea contra la fiebre amarilla.
• Cualquier condición que prohibiría la comprensión o prestación del consentimiento informado.
• Cualquier condición que, en opinión del investigador, interferiría con la seguridad o el cumplimiento del participante durante el ensayo.
• Radiación dentro de los 14 días anteriores al inicio de los medicamentos del estudio.
• Tratamiento previo con anticuerpos monoclonales EGFR (es decir, necitumumab o cetuximab) o tratamiento dirigido a HER2 (es decir, trastuzumab deruxtecan) solo para expansión de dosis.
• Cualquier terapia sistémica dentro de las 3 semanas posteriores a la inscripción, con excepción de EGFR-TKI. * Se permite la quimioterapia basada en platino u otras líneas de terapia sistémica intermedia después de la progresión con osimertinib o EGFR TKI, pero debe completarse a más tardar 3 semanas antes de la inscripción en el estudio.
• Se debe suspender el EGFR-TKI previo (si no es osimertinib) al menos 7 días antes del inicio del tratamiento del estudio.