Osimertinibi, setuksimabi ja tukatinibi EGFR-mutanttivaiheen IV tai toistuvan ei-pienisolusyövän hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Osallistujat, joilla on vaihe IV tai uusiutuva/metastaattinen histologisesti vahvistettu ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC).
• NSCLC:ssä on oltava vähintään yksi seuraavista EGFR:ää aktivoivista mutaatioista: Exon 21 L858R, Exon 19 deleetio, Exon 18 G719X, Exon 21 L861Q, Exon 20 S768I.
• Annoksen korotuskohorttiin kuuluvien potilaiden on täytynyt olla edennyt millä tahansa aikaisemmalla EGFR-tyrosiinikinaasi-inhibiittorilla (TKI) ja jos T790M-positiivinen, myös osimertinibihoidon on täytynyt olla edennyt. Annoslaajennuskohortin osallistujilla on täytynyt olla etenevä sairaus, joka on arvioitu Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) -version (v)1.1 kriteereillä osimertinibin ensilinjan hoitona.
• 4. Annoslaajennuskohortin osallistujien on oltava negatiivisia kliinisesti merkittävän ei-ERBB-ohitusresistenssin suhteen, kuten MET-amplifikaatio, BRAF-mutaatio, RAS-RAF-MAPK-muutos, ALK-fuusio, RET-fuusio Clinical Laboratory Improvement -muutosten (CLIA) perusteella. suoritettu aiemman EGFR-TKI:n etenemisen jälkeen; jos sinulla on kysyttävää, ota yhteyttä päätutkijaan). Laajennuskohortin määritellyllä potilaiden alajoukolla on ihmisen epidermaalisen kasvutekijäreseptorin (HER2) poikkeava signaalin oletettu resistenssi osimertinibille, johon liittyy yli-ilmentymistä/amplifikaatiota (tai harvemmin HER2 Exon 20:n insertiomutaatiota) IHC:n (3+ IHC) tai FISH (HER2/CEP17 > 2.2 tai HER2 kopioluku > 6) tai NGS HER2-mutaatiolle.
• Riittävä arkistokudos biopsiasta, joka on tehty taudin etenemisen jälkeen edellisellä osimertinibillä (tai viimeisellä EGFR-TKI:llä annoksen korotuskohorttia varten) tai halukkuus suostua uuteen kasvainbiopsiaan.
• Osallistujilla tulee olla mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:llä, positroniemissiotomografialla/tietokonetomografialla (PET/CT) tai CT-kuvauksella 28 päivän sisällä ennen ilmoittautumista. Yhdistetyn PET/TT:n TT:tä voidaan käyttää vain, jos se on diagnostista laatua.
• Miehet ja naiset yli 18-vuotiaat suostumuksen tekohetkellä.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-1.
• Odotettavissa oleva elinikä yli 3 kuukautta.
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1,5 x 10^9/l.
• Verihiutaleet >= 100 x 10^9/l.
• Hemoglobiini >= 9 g/dl.
• Seerumin albumiini >= 2,5 g/dl.
• Bilirubiini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN).
• Alkalinen fosfataasi (ALP), alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattitransaminaasi (AST) = < 2,5 x ULN.
• Kalium laitosnormien rajoissa.
• Magnesium laitosnormien rajoissa.
• Kansainvälisen normalisoidun suhteen (INR) hyytymisparametrit < 1,5 ja osittaisen tromboplastiiniajan (PTT) < 30 sekuntia.
• Kreatiniini = < 1,5 x ULN tai laskettu kreatiniinipuhdistuma >= 50 ml/min (Cockcroft-Gault-kaavan mukaan).
• Jos aivometastaaseja esiintyy, niiden on oltava stabiileja ja oireettomia. Osallistujat, jotka käyttävät kortikosteroideja aivometastaasien vuoksi, eivät ole mukana.
• Vasemman kammion ejektiofraktio 50 % tai enemmän kaikukardiogrammissa tai moniportaisessa hankintakuvauksessa.
• Hedelmällisessä iässä olevien henkilöiden on annettava negatiivinen raskaustesti = < 14 päivää ennen ensimmäisen tutkimuslääkitysannoksen saamista seerumin raskaustestin perusteella ja suostuttava käyttämään kahta ehkäisymenetelmää tai pidättymään heteroseksuaalisesta aktiivisuudesta tutkimuksen aikana ja 6 kuukauden ajan tutkimuslääkkeen (tutkimuslääkkeiden) viimeisen annoksen jälkeen sen mukaan, kumpi on pidempi; tai ei ole hedelmällisessä iässä. Ei-hedelmöitysikä määritellään (muista kuin lääketieteellisistä syistä) * >= 45-vuotiaana, eikä kuukautisia ole ollut yli 2 vuoteen. * Amenorreaa alle 2 vuotta ilman kohdun ja munanpoiston leikkausta ja follikkelia stimuloivan hormonin arvo postmenopausaalisella alueella esitutkimuksen (seulonta) arvioinnin perusteella. *Kohdun, munanpoiston tai munanjohtimen sidonnan jälkeinen. Dokumentoitu kohdun tai munanpoisto on vahvistettava (varsinaisesta toimenpiteestä tai ultraäänellä). Munasoluligaatio on vahvistettava (varsinaisesta toimenpiteestä), muuten osallistujan on oltava valmis käyttämään kahta riittävää estemenetelmää koko tutkimuksen ajan, alkaen seulontakäynnistä 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimusterapiaannoksen jälkeen.
• Kyky niellä pillereitä.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa tietoinen suostumuslomake.
• Kyky noudattaa opintovierailuaikataulua ja protokollavaatimuksia.
• Aiemmin osimertinibia saaneiden osallistujien annettiin jatkaa ennen tutkimuksen aloittamista.

Poissulkemiskriteerit:

• Aiempi steroideja vaatinut pneumoniitti, mukaan lukien säteilyn aiheuttama keuhkotulehdus.
• Tunnettu tai epäilty leptomeningeaalinen sairaus tutkijan dokumentoimana. Stabiilit oireettomat aivometastaasit, jotka eivät vaadi steroideja, ovat sallittuja; sädehoito aivoetastaasien varalta on sallittua niin kauan kuin on kahden viikon pesujakso ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Sinulla on huonosti hallinnassa (> 1/viikko) yleistyneitä tai monimutkaisia ​​osittaisia ​​kohtauksia tai ilmeinen neurologinen eteneminen aivometastaaseista huolimatta keskushermostoon (CNS) ohjatusta hoidosta.
• Osallistujalla on tunnettu allergia / yliherkkyysreaktio jollekin hoidon komponentista (mukaan lukien mikä tahansa ainesosa tai vastaava ainesosa, jota käytetään tuotteen koostumuksissa) tai punaiselle lihalle.
• Aiempi punkin purema tai mikä tahansa muu vasta-aihe jollekin annetusta hoidosta.
• Valtimo- tai laskimotromboembolia historiassa 3 kuukauden aikana ennen tutkimukseen ilmoittautumista. Osallistujat, joilla on ollut laskimotromboembolia yli 3 kuukautta ennen tutkimukseen ilmoittautumista, voidaan ottaa mukaan, jos heitä hoidetaan asianmukaisesti pienimolekyylisellä hepariinilla tai suorilla oraalisilla antikoagulantteilla.
• Aiemmat tai todisteet nykyisestä kliinisesti merkittävästä sepelvaltimotaudista >= Grade III Canadian Cardiovascular Societyn Angina Grading Scale -asteikolla tai hallitsematon sydämen vajaatoiminta, joka on nykyinen > luokka III New York Heart Associationin määrittelemällä tavalla.
• Osallistuja on kokenut sydäninfarktin 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
• Osallistujalla on ollut kliinisesti merkittävä kammiorytmi, sydämenpysähdys tai torsades de pointes.
• Osallistujalla on suuri riski saada hallitsematon rytmihäiriö tai hallitsematon sydämen vajaatoiminta.
• Osallistujalla on hallitsematon tai huonosti hallinnassa oleva verenpaine (>180 mmHg systolinen tai > 130 mmHg diastolinen).
• Vahvan sytokromi P450 CYP2C8-estäjän käyttö 5 inhibiittorin puoliintumisajan sisällä tai vahvan CYP3A4- tai CYP2C8-induktori 5 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Osallistuja on raskaana tai imettää tai odottaa tulevansa raskaaksi tai saavansa lapsia tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen seulontakäynnistä 6 kuukauden ajan viimeisen koehoidon annoksen jälkeen.
• Osallistujalla on jokin meneillään tai aktiivinen kliinisesti merkittävä infektio, mukaan lukien tunnettu aktiivinen tuberkuloosi tai tunnettu meneillään oleva tai aktiivinen ihmisen immuunikatoviruksen aiheuttama infektio.
• Äskettäinen (30 päivän sisällä ennen ilmoittautumista) tai samanaikainen keltakuumerokotus.
• Mikä tahansa ehto, joka estää tietoisen suostumuksen ymmärtämisen tai antamisen.
• Kaikki olosuhteet, jotka tutkijan mielestä häiritsevät osallistujan turvallisuutta tai noudattamista oikeudenkäynnin aikana.
• Säteily 14 päivän sisällä ennen lääketutkimuksen aloittamista.
• Aiempi EGFR-monoklonaalinen vasta-ainehoito (eli nesitumumabi tai setuksimabi) tai HER2-ohjattu hoito (eli trastutsumabiderukstekaani) vain annoksen laajentamiseksi.
• Mikä tahansa systeeminen hoito 3 viikon sisällä ilmoittautumisesta, paitsi EGFR-TKI. * Platinapohjainen kemoterapia tai muu väliin tuleva systeeminen hoito osimertinibi- tai EGFR-TKI-hoidon jälkeen on sallittua, mutta se on saatava päätökseen viimeistään 3 viikkoa ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
• Aikaisempi EGFR-TKI (jos ei osimertinibi) on lopetettava vähintään 7 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista.