Osimertinib, Cetuximab und Tucatinib zur Behandlung von EGFR-mutiertem Stadium IV oder rezidivierendem nichtkleinzelligem Lungenkrebs

Einschlusskriterien:

• Teilnehmer mit Stadium IV oder rezidivierendem/metastasiertem histologisch bestätigtem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC).
• NSCLC muss mindestens eine der folgenden EGFR-aktivierenden Mutationen aufweisen: Exon 21 L858R, Exon 19-Deletion, Exon 18 G719X, Exon 21 L861Q, Exon 20 S768I.
• Bei Patienten in der Dosis-Eskalations-Kohorte müssen die Patienten Fortschritte unter einer vorherigen Behandlung mit einem EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) gemacht haben, und wenn T790M-positiv ist, müssen sie auch unter Osimertinib Fortschritte gemacht haben. Teilnehmer der Dosiserweiterungskohorte müssen eine fortschreitende Erkrankung gehabt haben, die anhand der RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) Version (v) 1.1 für Osimertinib als Erstlinientherapie beurteilt wurde.
• ( durchgeführt nach Progression bei vorherigem EGFR-TKI; bei Fragen wenden Sie sich bitte an den Hauptprüfer). Eine definierte Untergruppe von Patienten in der Expansionskohorte weist eine abweichende Signalübertragung des humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (HER2) als mutmaßliche Resistenz gegen Osimertinib mit Überexpression/Amplifikation (oder seltener HER2-Exon-20-Insertionsmutation) auf, bestimmt durch IHC (3+ IHC) oder FISH (HER2/CEP17 > 2,2 oder HER2-Kopienzahl > 6) oder NGS für HER2-Mutation.
• Ausreichendes Archivgewebe aus einer Biopsie, die nach Fortschreiten der Krankheit unter vorheriger Osimertinib-Behandlung (oder dem letzten EGFR-TKI für die Dosissteigerungskohorte) durchgeführt wurde, oder Bereitschaft zur Einwilligung in eine neue Tumorbiopsie.
• Die Teilnehmer müssen innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung eine messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1, mittels Positronenemissionstomographie/Computertomographie (PET/CT) oder CT-Bildgebung haben. Das CT aus einer kombinierten PET/CT darf nur verwendet werden, wenn es diagnostisch hochwertig ist.
• Männer und Frauen >=18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Lebenserwartung größer als 3 Monate.
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1,5 x 10^9/L.
• Blutplättchen >= 100 x 10^9/L.
• Hämoglobin >= 9 g/dl.
• Serumalbumin >= 2,5 g/dl.
• Bilirubin =< 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN).
• Alkalische Phosphatase (ALP), Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartattransaminase (AST) =< 2,5 x ULN.
• Kalium innerhalb institutioneller Normalgrenzen.
• Magnesium innerhalb institutioneller Normalgrenzen.
• Gerinnungsparameter des International Normalised Ratio (INR) < 1,5 und partielle Thromboplastinzeit (PTT) < 30 Sekunden.
• Kreatinin =< 1,5 x ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min (nach der Cockcroft-Gault-Formel).
• Liegen Hirnmetastasen vor, müssen diese stabil und asymptomatisch sein. Teilnehmer, die Kortikosteroide gegen Hirnmetastasen einnehmen, sind ausgeschlossen.
• Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion beträgt 50 % oder mehr im Echokardiogramm oder Multigated-Acquisition-Scan.
• Personen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Schwangerschaftstest durchführen =< 14 Tage vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation auf der Grundlage eines Serumschwangerschaftstests und sich damit einverstanden erklären, zwei Verhütungsmethoden anzuwenden oder während der Studie und für 6 Monate auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten nach der letzten Dosis des/der Studienmedikament(e), je nachdem, welcher Zeitraum länger ist; oder nicht gebärfähig sein. Als nicht gebärfähig gilt (aus anderen als medizinischen Gründen) * >= 45 Jahre und seit mehr als 2 Jahren keine Menstruation mehr. * Amenorrhoisch seit < 2 Jahren ohne Hysterektomie und Oophorektomie und einem Wert des follikelstimulierenden Hormons im postmenopausalen Bereich nach prätrieller (Screening-)Bewertung. *Nach Hysterektomie, Oophorektomie oder Tubenligatur. Die dokumentierte Hysterektomie oder Oophorektomie muss bestätigt werden (vom tatsächlichen Eingriff oder durch Ultraschall bestätigt). Die Tubenligatur muss (des tatsächlichen Eingriffs) bestätigt werden, andernfalls muss der Teilnehmer bereit sein, während der gesamten Studie zwei geeignete Barrieremethoden anzuwenden, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 6 Monate nach der letzten Dosis der Studientherapie.
• Fähigkeit, Tabletten zu schlucken.
• Fähigkeit zum Verstehen und Bereitschaft, eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
• Fähigkeit, den Studienbesuchsplan und die Protokollanforderungen einzuhalten.
• Teilnehmer, die zuvor Osimertinib eingenommen hatten, durften die Studie vor Beginn der Studie fortsetzen.

Ausschlusskriterien:

• Vorgeschichte einer Pneumonitis, die Steroide erforderte, einschließlich Vorgeschichte einer strahleninduzierten Pneumonitis.
• Bekannte oder vermutete leptomeningeale Erkrankung, wie vom Prüfer dokumentiert. Stabile asymptomatische Hirnmetastasen, für die keine Steroide erforderlich sind, sind zulässig. Die Bestrahlung von Hirnmetastasen ist zulässig, sofern vor Beginn der Studienbehandlung eine zweiwöchige Auswaschphase erfolgt.
• Sie haben schlecht kontrollierte (> 1/Woche) generalisierte oder komplexe partielle Anfälle oder manifestieren eine neurologische Progression aufgrund von Hirnmetastasen trotz einer auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichteten Therapie.
• Der Teilnehmer hat eine bekannte Allergie/Vorgeschichte einer Überempfindlichkeitsreaktion gegen einen der Behandlungsbestandteile (einschließlich aller in den Produktformulierungen verwendeten Inhaltsstoffe oder ähnlichen Inhaltsstoffe) oder rotes Fleisch.
• Vorgeschichte eines Zeckenstichs oder einer anderen Kontraindikation für eine der verabreichten Behandlungen.
• Vorgeschichte einer arteriellen oder venösen Thromboembolie innerhalb von 3 Monaten vor Studieneinschluss. Teilnehmer mit venösen Thromboembolien in der Vorgeschichte, die länger als 3 Monate vor Studieneinschluss vorliegen, können aufgenommen werden, wenn sie angemessen mit Heparin mit niedrigem Molekulargewicht oder direkten oralen Antikoagulanzien behandelt werden.
• Anamnese oder Nachweis einer aktuellen klinisch relevanten koronaren Herzkrankheit >= Grad III gemäß der Angina-Grading-Skala der Canadian Cardiocular Society oder unkontrollierter kongestiver Herzinsuffizienz aktueller > Klasse III gemäß Definition der New York Heart Association.
• Der Teilnehmer erlitt innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschluss einen Myokardinfarkt.
• Der Teilnehmer hat in der Vergangenheit klinisch signifikante ventrikuläre Arrhythmien, Herzstillstand oder Torsades de Pointes.
• Der Teilnehmer hat ein hohes Risiko für unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder unkontrollierte Herzinsuffizienz.
• Der Teilnehmer hat eine unkontrollierte oder schlecht kontrollierte Hypertonie (>180 mmHg systolisch oder > 130 mmHg diastolisch).
• Verwendung eines starken Cytochrom-P450-CYP2C8-Inhibitors innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Inhibitors oder Verwendung eines starken CYP3A4- oder CYP2C8-Induktors innerhalb von 5 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Die Teilnehmerin ist schwanger oder stillt oder erwartet innerhalb der geplanten Dauer der Studie, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 6 Monate nach der letzten Dosis der Testbehandlung, schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen.
• Der Teilnehmer hat eine bestehende oder aktive klinisch bedeutsame Infektion, einschließlich einer bekannten aktiven Tuberkulose oder einer bekannten laufenden oder aktiven Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus.
• Kürzlich (innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung) oder gleichzeitige Gelbfieberimpfung.
• Jede Bedingung, die das Verständnis oder die Erteilung einer Einwilligung nach Aufklärung verbieten würde.
• Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfers die Sicherheit oder Compliance des Teilnehmers während des Prozesses beeinträchtigen würde.
• Bestrahlung innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienmedikation.
• Vorherige Behandlung mit monoklonalen EGFR-Antikörpern (d. h. Necitumumab oder Cetuximab) oder HER2-gerichtete Behandlung (d. h. Trastuzumab Deruxtecan) nur zur Dosiserweiterung.
• Jede systemische Therapie innerhalb von 3 Wochen nach der Einschreibung mit Ausnahme von EGFR-TKI. * Eine platinbasierte Chemotherapie oder andere Linien intervenierender systemischer Therapie nach Progression unter Osimertinib oder EGFR-TKIs sind zulässig, müssen jedoch spätestens 3 Wochen vor der Studieneinschreibung abgeschlossen sein.
• Vorherige EGFR-TKI (falls nicht Osimertinib) müssen mindestens 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung abgesetzt werden.