Osimertinibe, cetuximabe e tucatinibe para o tratamento de câncer de células pulmonares não pequenas recorrentes de EGFR-mutante em estágio IV

Critério de inclusão:

• Participantes com câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) em estágio IV ou recorrente/metastático confirmado histologicamente.
• O NSCLC deve abrigar pelo menos uma das seguintes mutações ativadoras de EGFR: Éxon 21 L858R, deleção do Éxon 19, Éxon 18 G719X, Éxon 21 L861Q, Éxon 20 S768I.
• Para pacientes na coorte de escalonamento de dose, os pacientes devem ter progredido com qualquer inibidor de tirosina quinase (TKI) anterior e, se T790M positivo, também devem ter progredido com osimertinibe. Os participantes da coorte de expansão de dose devem ter doença progressiva conforme avaliado pelos critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST) versão (v)1.1 critérios sobre osimertinibe como terapia de primeira linha.
• 4. Os participantes da coorte de expansão de dose devem ser negativos para resistência clinicamente significativa do trato de bypass não ERBB, como amplificação MET, mutação BRAF, alteração RAS-RAF-MAPK, fusão ALK, fusão RET por Emendas de Melhoria de Laboratório Clínico (CLIA) ( realizado após a progressão do EGFR-TKI anterior; se tiver alguma dúvida, consulte o investigador principal). Um subconjunto definido de pacientes na coorte de expansão terá sinalização aberrante do receptor do fator de crescimento epidérmico humano (HER2) como suposta resistência ao osimertinibe com superexpressão/amplificação (ou mais raramente mutação de inserção do Exon 20 de HER2) conforme determinado por IHC (3+ IHC) ou FISH (HER2/CEP17 > 2,2 ou número de cópias HER2 > 6) ou NGS para mutação HER2.
• Tecido de arquivo adequado de uma biópsia realizada após progressão da doença com osimertinibe anterior (ou último EGFR-TKI para coorte de escalonamento de dose) ou vontade de consentir para uma nova biópsia de tumor.
• Os participantes devem ter doença mensurável pelo RECIST 1.1, por tomografia por emissão de pósitrons/tomografia computadorizada (PET/CT) ou tomografia computadorizada nos 28 dias anteriores ao registro. A TC de uma combinação PET/TC só pode ser usada se tiver qualidade diagnóstica.
• Homens e mulheres >=18 anos de idade no momento do consentimento.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Expectativa de vida superior a 3 meses.
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1,5 x 10^9/L.
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L.
• Hemoglobina >= 9 g/dL.
• Albumina sérica >= 2,5 g/dL.
• Bilirrubina =< 1,5 x o limite superior do normal (LSN).
• Fosfatase alcalina (ALP), alanina aminotransferase (ALT) e aspartato transaminase (AST) =<2,5 x LSN.
• Potássio dentro dos limites normais institucionais.
• Magnésio dentro dos limites normais institucionais.
• Parâmetros de coagulação de razão normalizada internacional (INR) < 1,5 e tempo de tromboplastina parcial (PTT) < 30 segundos.
• Creatinina =< 1,5 x LSN ou depuração de creatinina calculada >= 50 mL/min (de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault).
• Se houver metástases cerebrais, elas devem ser estáveis ​​e assintomáticas. Os participantes que tomam corticosteróides para metástases cerebrais são excluídos.
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo 50% ou mais no ecocardiograma ou varredura de aquisição multigate.
• Indivíduos com potencial para engravidar devem ter teste de gravidez negativo =<14 dias antes de receber a primeira dose da medicação do estudo com base em um teste sérico de gravidez e concordar em usar 2 métodos de controle de natalidade ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo e por 6 meses após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo, o que for mais longo; ou não ter potencial para engravidar. O potencial não reprodutivo é definido como (por outras razões que não médicas) * >= 45 anos de idade e não menstrua há mais de 2 anos. * Amenorréica por < 2 anos sem histerectomia e ooforectomia e valor de hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa na avaliação pré-julgamento (triagem). *Pós-histerectomia, ooforectomia ou laqueadura tubária. A histerectomia ou ooforectomia documentada deve ser confirmada (do procedimento real ou confirmada por ultrassom). A laqueadura tubária deve ser confirmada (do procedimento real), caso contrário, o participante deve estar disposto a usar 2 métodos de barreira adequados ao longo do estudo, começando com a visita de triagem até 6 meses após a última dose da terapia do estudo.
• Capacidade de engolir comprimidos.
• Capacidade de compreensão e vontade de assinar um termo de consentimento informado.
• Capacidade de cumprir o cronograma de visitas do estudo e os requisitos do protocolo.
• Os participantes que anteriormente tomavam osimertinibe foram autorizados a continuar antes de iniciar o estudo.

Critério de exclusão:

• História de pneumonite que requer esteróides, incluindo história de pneumonite induzida por radiação.
• Doença leptomeníngea conhecida ou suspeita, conforme documentado pelo investigador. São permitidas metástases cerebrais assintomáticas estáveis ​​que não requerem esteróides; a radiação para metástases cerebrais é permitida, desde que haja um período de eliminação de duas semanas antes de iniciar o tratamento do estudo.
• Têm crises parciais generalizadas ou complexas mal controladas (> 1/semana), ou manifestam progressão neurológica devido a metástases cerebrais, apesar da terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC).
• O participante tem alergia/histórico conhecido de reação de hipersensibilidade a qualquer um dos componentes do tratamento (incluindo qualquer ingrediente ou ingrediente semelhante usado nas formulações do produto) ou carne vermelha.
• História de picada de carrapato ou qualquer outra contraindicação a um dos tratamentos administrados.
• História de tromboembolismo arterial ou venoso nos 3 meses anteriores à inscrição no estudo. Participantes com histórico de tromboembolismo venoso além de 3 meses antes da inscrição no estudo podem ser inscritos se forem tratados adequadamente com heparina de baixo peso molecular ou anticoagulantes orais diretos.
• História ou evidência de doença arterial coronariana clinicamente relevante atual >= Grau III pela Canadian Cardiovascular Society Angina Grading Scale ou insuficiência cardíaca congestiva não controlada de atual > Classe III, conforme definido pela New York Heart Association.
• O participante sofreu infarto do miocárdio 6 meses antes da inscrição no estudo.
• O participante tem histórico de arritmia ventricular clinicamente significativa, parada cardíaca ou torsades de pointes.
• O participante tem alto risco de arritmia não controlada ou insuficiência cardíaca não controlada.
• O participante tem hipertensão não controlada ou mal controlada (>180 mmHg sistólica ou >130 mmHg diastólica.
• Uso de um inibidor forte do CYP2C8 do citocromo P450 dentro de 5 meias-vidas do inibidor ou uso de um indutor forte do CYP3A4 ou CYP2C8 dentro de 5 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• A participante está grávida ou amamentando ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do ensaio, começando com a visita de triagem até 6 meses após a última dose do tratamento experimental.
• O participante tem qualquer infecção clinicamente significativa em andamento ou ativa, incluindo tuberculose ativa conhecida ou infecção ativa ou contínua conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana.
• Vacinação recente (dentro de 30 dias antes da inscrição) ou simultânea contra febre amarela.
• Qualquer condição que proíba a compreensão ou prestação de consentimento informado.
• Qualquer condição que, na opinião do investigador, possa interferir na segurança ou conformidade do participante durante o estudo.
• Radiação dentro de 14 dias antes do início dos medicamentos do estudo.
• Tratamento prévio com anticorpo monoclonal EGFR (ou seja,., necitumumabe ou cetuximabe) ou tratamento direcionado a HER2 (ou seja,., trastuzumabe deruxtecano) apenas para expansão da dose.
• Qualquer terapia sistêmica dentro de 3 semanas após a inscrição, com exceção de EGFR-TKI. * Quimioterapia à base de platina ou outras linhas de terapia sistêmica interveniente após progressão com osimertinibe ou EGFR TKIs é permitida, mas deve ser concluída no máximo 3 semanas antes da inscrição no estudo.
• O EGFR-TKI anterior (se não for osimertinibe) deve ser descontinuado pelo menos 7 dias antes do início do tratamento do estudo.