Osimertinib, Cetuximab en Tucatinib voor de behandeling van EGFR-mutant stadium IV of recidiverende niet-kleine longcelkanker

Inclusiecriteria:

• Deelnemers met stadium IV of recidiverende/gemetastaseerde histologisch bevestigde niet-kleincellige longkanker (NSCLC).
• NSCLC moet ten minste één van de volgende EGFR-activerende mutaties herbergen: Exon 21 L858R, Exon 19-deletie, Exon 18 G719X, Exon 21 L861Q, Exon 20 S768I.
• Voor patiënten in het dosisescalatiecohort moeten patiënten progressie hebben geboekt op een eerdere EGFR-tyrosinekinaseremmer (TKI) en als T790M positief is, moet deze ook progressie hebben geboekt op osimertinib. Deelnemers aan het dosisexpansiecohort moeten een progressieve ziekte hebben gehad zoals beoordeeld door de criteria van Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) versie (v)1.1 voor osimertinib als eerstelijnstherapie.
• 4. Deelnemers aan het dosisexpansiecohort moeten negatief zijn voor klinisch significante niet-ERBB-bypassweerstand, zoals MET-amplificatie, BRAF-mutatie, RAS-RAF-MAPK-verandering, ALK-fusie, RET-fusie door een Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) ( uitgevoerd na progressie op eerdere EGFR-TKI; als u vragen heeft, neem dan contact op met de hoofdonderzoeker). Een gedefinieerde subgroep van patiënten in het expansiecohort zal een afwijkende signalering van de humane epidermale groeifactorreceptor (HER2) hebben als vermeende resistentie tegen osimertinib met overexpressie/amplificatie (of zeldzamer HER2 Exon 20-insertiemutatie) zoals bepaald door IHC (3+ IHC) of FISH (HER2/CEP17 > 2,2 of HER2-kopienummer > 6) of NGS voor HER2-mutatie.
• Voldoende archiefweefsel van een biopsie uitgevoerd na progressie van de ziekte bij eerder osimertinib (of laatste EGFR-TKI voor dosisescalatiecohort) of bereidheid om in te stemmen met een nieuwe tumorbiopsie.
• Deelnemers moeten binnen 28 dagen vóór registratie een meetbare ziekte hebben volgens RECIST 1.1, via positronemissietomografie/computertomografie (PET/CT) of CT-beeldvorming. De CT uit een gecombineerde PET/CT mag alleen worden gebruikt als deze van diagnostische kwaliteit is.
• Mannen en vrouwen >=18 jaar oud op het moment van toestemming.
• Prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Levensverwachting groter dan 3 maanden.
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1,5 x 10^9/l.
• Bloedplaatjes >= 100 x 10^9/l.
• Hemoglobine >= 9 g/dl.
• Serumalbumine >= 2,5 g/dl.
• Bilirubine =< 1,5 x de bovengrens van normaal (ULN).
• Alkalische fosfatase (ALP), alanineaminotransferase (ALT) en aspartaattransaminase (AST) =< 2,5 x ULN.
• Kalium binnen institutionele normale grenzen.
• Magnesium binnen institutionele normale grenzen.
• Stollingsparameters van International Normalised Ratio (INR) < 1,5 en partiële tromboplastinetijd (PTT) < 30 seconden.
• Creatinine =< 1,5 x ULN of berekende creatinineklaring >= 50 ml/min (volgens de Cockcroft-Gault-formule).
• Als er hersenmetastasen aanwezig zijn, moeten deze stabiel en asymptomatisch zijn. Deelnemers die corticosteroïden gebruiken vanwege hersenmetastasen zijn uitgesloten.
• Linkerventrikel-ejectiefractie 50% of meer op echocardiogram of multigated acquisitiescan.
• Individuen die zwanger kunnen worden, moeten negatief testen op zwangerschap =< 14 dagen vóór ontvangst van de eerste dosis onderzoeksmedicatie op basis van een serumzwangerschapstest en ermee akkoord gaan om twee anticonceptiemethoden te gebruiken of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van het (de) onderzoeksgeneesmiddel(en), afhankelijk van welke dosis langer is; of niet vruchtbaar zijn. Niet-vruchtbaar potentieel wordt gedefinieerd als (om andere dan medische redenen) * >= 45 jaar oud en al meer dan 2 jaar geen menstruatie meer heeft gehad. * Amenorroe gedurende < 2 jaar zonder hysterectomie en ovariëctomie en een follikelstimulerende hormoonwaarde in het postmenopauzale bereik bij pretriale (screening) evaluatie. *Post-hysterectomie, ovariëctomie of afbinden van de eileiders. Gedocumenteerde hysterectomie of ovariëctomie moet worden bevestigd (van de daadwerkelijke procedure of bevestigd door een echografie). Het afbinden van de eileiders moet worden bevestigd (van de daadwerkelijke procedure), anders moet de deelnemer bereid zijn om gedurende het hele onderzoek twee adequate barrièremethoden te gebruiken, te beginnen met het screeningsbezoek tot en met 6 maanden na de laatste dosis onderzoekstherapie.
• Mogelijkheid om pillen te slikken.
• Vermogen om een ​​geïnformeerde toestemmingsformulier te begrijpen en bereid te ondertekenen.
• Vermogen om zich te houden aan het studiebezoekschema en de protocolvereisten.
• Deelnemers die eerder osimertinib gebruikten, mochten doorgaan voordat ze met het onderzoek begonnen.

Uitsluitingscriteria:

• Voorgeschiedenis van pneumonitis waarvoor steroïden nodig zijn, inclusief voorgeschiedenis van door straling geïnduceerde pneumonitis.
• Bekende of vermoede leptomeningeale ziekte zoals gedocumenteerd door de onderzoeker. Stabiele asymptomatische hersenmetastasen waarvoor geen steroïden nodig zijn, zijn toegestaan; bestraling voor hersenmetastasen is toegestaan ​​zolang er een wash-outperiode van twee weken is voorafgaand aan het starten van de onderzoeksbehandeling.
• Als u slecht gecontroleerde (> 1/week) gegeneraliseerde of complexe partiële aanvallen heeft, of een manifeste neurologische progressie heeft als gevolg van hersenmetastasen, ondanks op het centrale zenuwstelsel (CZS) gerichte therapie.
• De deelnemer heeft een bekende allergie/voorgeschiedenis van overgevoeligheidsreacties op een van de behandelingscomponenten (inclusief elk ingrediënt of soortgelijk ingrediënt dat in de productformuleringen wordt gebruikt) of op rood vlees.
• Voorgeschiedenis van tekenbeet of enige andere contra-indicatie voor een van de toegediende behandelingen.
• Voorgeschiedenis van arteriële of veneuze trombo-embolie binnen 3 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek. Deelnemers met een voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolie langer dan 3 maanden voorafgaand aan de deelname aan het onderzoek kunnen worden geïncludeerd als ze op de juiste manier worden behandeld met laagmoleculaire heparine of directe orale anticoagulantia.
• Geschiedenis of bewijs van huidige klinisch relevante coronaire hartziekte >= graad III volgens de Canadian Cardiovascular Society Angina Grading Scale of ongecontroleerd congestief hartfalen van huidige > klasse III zoals gedefinieerd door de New York Heart Association.
• De deelnemer heeft binnen 6 maanden voorafgaand aan de inschrijving voor de studie een hartinfarct gehad.
• De deelnemer heeft een voorgeschiedenis van klinisch significante ventriculaire aritmie, hartstilstand of torsades de pointes.
• De deelnemer heeft een hoog risico op ongecontroleerde hartritmestoornissen of ongecontroleerde hartinsufficiëntie.
• De deelnemer heeft ongecontroleerde of slecht gecontroleerde hypertensie (> 180 mmHg systolisch of > 130 mmHg diastolisch).
• Gebruik van een sterke cytochroom P450 CYP2C8-remmer binnen 5 halfwaardetijden na de remmer of gebruik van een sterke CYP3A4- of CYP2C8-inductor binnen 5 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• De deelnemer is zwanger of geeft borstvoeding of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, beginnend met het screeningsbezoek tot en met 6 maanden na de laatste dosis van de proefbehandeling.
• De deelnemer heeft een aanhoudende of actieve klinisch significante infectie, waaronder een bekende actieve tuberculose of een bekende aanhoudende of actieve infectie met het humaan immunodeficiëntievirus.
• Recente (binnen 30 dagen vóór inschrijving) of gelijktijdige vaccinatie tegen gele koorts.
• Elke voorwaarde die het begrijpen of geven van geïnformeerde toestemming zou verbieden.
• Elke omstandigheid die naar de mening van de onderzoeker de veiligheid of naleving van de deelnemer tijdens de proef zou belemmeren.
• Bestraling binnen 14 dagen vóór aanvang van het onderzoek naar medicijnen.
• Voorafgaande behandeling met monoklonale antilichamen met EGFR (d.w.z. necitumumab of cetuximab) of HER2-gerichte behandeling (d.w.z. trastuzumab deruxtecan) uitsluitend voor dosisexpansie.
• Elke systemische therapie binnen 3 weken na inschrijving, met uitzondering van EGFR-TKI. * Op platina gebaseerde chemotherapie of andere interveniërende systemische therapieën na progressie met osimertinib of EGFR TKI's zijn toegestaan, maar moeten uiterlijk 3 weken vóór deelname aan de studie voltooid zijn.
• Eerdere EGFR-TKI (indien niet osimertinib) moet ten minste 7 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling worden stopgezet.