Osimertynib, cetuksymab i tukatynib w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuc z mutacją EGFR w stadium IV lub nawrotu

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy z niedrobnokomórkowym rakiem płuc (NSCLC) w stadium IV lub z nawrotowym/przerzutowym potwierdzonym histologicznie rakiem płuca.
• NSCLC musi zawierać co najmniej jedną z następujących mutacji aktywujących EGFR: ekson 21 L858R, delecja eksonu 19, ekson 18 G719X, ekson 21 L861Q, ekson 20 S768I.
• W przypadku pacjentów w kohorcie ze eskalacją dawki, u pacjentów musiała nastąpić progresja podczas leczenia jakimkolwiek wcześniejszym inhibitorem kinazy tyrozynowej EGFR (TKI), a jeśli T790M dodatni, musiała nastąpić także progresja po leczeniu ozymertynibem. Uczestnicy kohorty, w której zwiększano dawkę, musieli mieć chorobę postępującą, jak oceniono na podstawie kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST), wersja (v) 1.1, dotyczących ozymertynibu jako terapii pierwszego rzutu.
• 4. Uczestnicy kohorty polegającej na zwiększaniu dawki muszą mieć wynik negatywny pod kątem istotnej klinicznie oporności na przewód omijający inny niż ERBB, takiej jak amplifikacja MET, mutacja BRAF, zmiana RAS-RAF-MAPK, fuzja ALK, fuzja RET zgodnie z poprawkami dotyczącymi poprawy laboratorium klinicznego (CLIA) ( wykonywane po progresji na wcześniejszym EGFR-TKI; w przypadku jakichkolwiek pytań należy skonsultować się z kierownikiem naukowym). Określony podzbiór pacjentów w kohorcie ekspansyjnej będzie miał nieprawidłową sygnalizację ludzkiego receptora naskórkowego czynnika wzrostu (HER2) jako domniemaną oporność na ozymertynib z nadekspresją/amplifikacją (lub rzadziej mutacja insercyjna w eksonie 20 HER2), jak określono za pomocą IHC (3+ IHC) lub FISH (HER2/CEP17 > 2,2 lub liczba kopii HER2 > 6) lub NGS w przypadku mutacji HER2.
• Odpowiednia tkanka archiwalna z biopsji wykonanej po progresji choroby podczas leczenia wcześniejszym ozymertynibem (lub ostatnim EGFR-TKI w kohorcie ze eskalacją dawki) lub chęć wyrażenia zgody na biopsję świeżego guza.
• Uczestnicy muszą mieć chorobę mierzalną według RECIST 1.1, za pomocą pozytonowej tomografii emisyjnej/tomografii komputerowej (PET/CT) lub obrazowania CT w ciągu 28 dni przed rejestracją. Tomografia komputerowa z połączonego badania PET/TK może być stosowana tylko wtedy, gdy ma jakość diagnostyczną.
• Mężczyźni i kobiety w wieku >=18 lat w chwili wyrażenia zgody.
• Stan wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy.
• Bezwzględna liczba neutrofilów >= 1,5 x 10^9/l.
• Płytki krwi >= 100 x 10^9/l.
• Hemoglobina >= 9 g/dL.
• Albumina w surowicy >= 2,5 g/dl.
• Bilirubina = < 1,5 x górna granica normy (GGN).
• Fosfataza alkaliczna (ALP), aminotransferaza alaninowa (ALT) i transaminaza asparaginianowa (AST) =< 2,5 x GGN.
• Potas w granicach normy instytucjonalnej.
• Magnez w granicach normy instytucjonalnej.
• Parametry krzepnięcia o międzynarodowym współczynniku znormalizowanym (INR) < 1,5 i czasie częściowej tromboplastyny ​​(PTT) < 30 sekund.
• Kreatynina =< 1,5 x GGN lub obliczony klirens kreatyniny >= 50 ml/min (według wzoru Cockcrofta-Gaulta).
• Jeżeli obecne są przerzuty do mózgu, muszą one być stabilne i bezobjawowe. Wykluczono uczestników przyjmujących kortykosteroidy z powodu przerzutów do mózgu.
• Frakcja wyrzutowa lewej komory 50% lub więcej w badaniu echokardiograficznym lub badaniu wielobramkowym.
• Osoby w wieku rozrodczym muszą uzyskać ujemny wynik testu na obecność ciąży =< 14 dni przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku na podstawie testu ciążowego z surowicy oraz wyrazić zgodę na stosowanie 2 metod kontroli urodzeń lub powstrzymanie się od aktywności heteroseksualnej w trakcie badania i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku(ów), w zależności od tego, który okres jest dłuższy; lub nie mogą być zdolne do zajścia w ciążę. Potencjał niezdolny do zajścia w ciążę definiuje się jako (z powodów innych niż medyczne) * >= 45 lat i brak miesiączki od ponad 2 lat. * Brak miesiączki przez < 2 lata bez histerektomii i wycięcia jajników oraz poziom hormonu folikulotropowego w zakresie pomenopauzalnym w ocenie przedpróbowej (przesiewowej). *Po histerektomii, wycięciu jajników lub podwiązaniu jajowodów. Należy potwierdzić udokumentowaną histerektomię lub wycięcie jajników (faktycznego zabiegu lub potwierdzić badaniem ultrasonograficznym). Należy potwierdzić podwiązanie jajowodów (faktycznego zabiegu), w przeciwnym razie uczestnik musi wyrazić chęć stosowania 2 odpowiednich metod barierowych przez cały czas trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej aż do 6 miesięcy po ostatniej dawce badanej terapii.
• Możliwość połykania tabletek.
• Zdolność zrozumienia i chęć podpisania formularza świadomej zgody.
• Umiejętność przestrzegania harmonogramu wizyty studyjnej i wymogów protokołu.
• Uczestnicy, którzy wcześniej przyjmowali ozymertynib, mogli kontynuować leczenie przed rozpoczęciem badania.

Kryteria wyłączenia:

• Historia zapalenia płuc wymagającego stosowania steroidów, w tym historia zapalenia płuc wywołanego promieniowaniem.
• Znana lub podejrzewana choroba opon mózgowo-rdzeniowych, udokumentowana przez badacza. Dopuszczalne są stabilne, bezobjawowe przerzuty do mózgu niewymagające stosowania sterydów; napromienianie w przypadku przerzutów do mózgu jest dozwolone pod warunkiem, że przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem nastąpi dwutygodniowy okres wymywania.
• Mają słabo kontrolowane (> 1/tydz.) uogólnione lub złożone napady częściowe lub jawną progresję neurologiczną z powodu przerzutów do mózgu pomimo leczenia ukierunkowanego na ośrodkowy układ nerwowy (OUN).
• U uczestnika występuje alergia/reakcja nadwrażliwości w wywiadzie na którykolwiek ze składników zabiegu (w tym na jakikolwiek składnik lub podobny składnik zastosowany w recepturach produktu) lub na czerwone mięso.
• Historia ukąszenia przez kleszcza lub inne przeciwwskazania do któregoś z zastosowanych zabiegów.
• Historia tętniczej lub żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania. Do badania można włączyć uczestników, u których w wywiadzie żylna choroba zakrzepowo-zatorowa wystąpiła dłużej niż 3 miesiące przed włączeniem do badania, pod warunkiem odpowiedniego leczenia heparyną drobnocząsteczkową lub bezpośrednimi doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi.
• Historia lub dowody aktualnej klinicznie istotnej choroby wieńcowej >= stopnia III według skali Angina Grading Scale Kanadyjskiego Towarzystwa Kardiologicznego lub niekontrolowanej zastoinowej niewydolności serca > klasy III zgodnie z definicją New York Heart Association.
• U uczestnika przebył zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
• U uczestnika występowały w przeszłości klinicznie istotne komorowe zaburzenia rytmu, zatrzymanie akcji serca lub torsades de pointes.
• Uczestnik jest obarczony wysokim ryzykiem niekontrolowanej arytmii lub niekontrolowanej niewydolności serca.
• Uczestnik ma niekontrolowane lub słabo kontrolowane nadciśnienie tętnicze (skurczowe > 180 mmHg lub rozkurczowe > 130 mmHg.
• Zastosowanie silnego inhibitora CYP2C8 cytochromu P450 w ciągu 5 okresów półtrwania inhibitora lub zastosowanie silnego induktora CYP3A4 lub CYP2C8 w ciągu 5 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
• Uczestnik jest w ciąży, karmi piersią lub spodziewa się począć lub zostać ojcem dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej, aż do 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leczenia próbnego.
• Uczestnik ma jakiekolwiek trwające lub aktywne, klinicznie istotne zakażenie, w tym znaną aktywną gruźlicę lub trwającą lub aktywną infekcję ludzkim wirusem niedoboru odporności.
• Niedawne (w ciągu 30 dni przed włączeniem) lub jednoczesne szczepienie przeciwko żółtej febrze.
• Każdy warunek, który uniemożliwiałby zrozumienie lub wyrażenie świadomej zgody.
• Każdy warunek, który w opinii badacza mógłby zakłócać bezpieczeństwo uczestnika lub przestrzeganie zasad podczas rozprawy.
• Napromienianie w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku.
• Wcześniejsze leczenie przeciwciałami monoklonalnymi EGFR (tj. necitumumab lub cetuksymab) lub leczenie ukierunkowane na HER2 (tj. trastuzumab deruxtekan) wyłącznie w celu zwiększenia dawki.
• Jakakolwiek terapia systemowa w ciągu 3 tygodni od włączenia do badania, z wyjątkiem EGFR-TKI. * Chemioterapia oparta na platynie lub inne linie leczenia systemowego po progresji po leczeniu ozymertynibem lub TKI EGFR jest dozwolona, ​​ale musi zostać zakończona nie później niż 3 tygodnie przed włączeniem do badania.
• Należy przerwać wcześniejsze leczenie EGFR-TKI (jeśli nie ozymertynibem) co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.