Osimertinib, Cetuximab og Tucatinib for behandling av EGFR-mutant stadium IV eller tilbakevendende ikke-små lungecellekreft

Inklusjonskriterier:

• Deltakere med stadium IV eller tilbakevendende/metastatisk histologisk bekreftet ikke-småcellet lungekreft (NSCLC).
• NSCLC må inneholde minst én av følgende EGFR-aktiverende mutasjoner: Exon 21 L858R, Exon 19 deletion, Exon 18 G719X, Exon 21 L861Q, Exon 20 S768I.
• For pasienter i doseeskaleringskohorten, må pasienter ha progrediert med en hvilken som helst tidligere EGFR-tyrosinkinasehemmer (TKI), og hvis T790M positiv må også ha progrediert med osimertinib. Deltakere i doseutvidelseskohorten må ha hatt progressiv sykdom som vurdert av Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) versjon (v)1.1 kriterier på osimertinib som førstelinjebehandling.
• 4. Deltakere i doseutvidelseskohorten må være negative for klinisk signifikant ikke-ERBB-bypass-motstand som MET-amplifikasjon, BRAF-mutasjon, RAS-RAF-MAPK-endring, ALK-fusjon, RET-fusjon ved en klinisk laboratorieforbedring (CLIA) ( utført etter progresjon på tidligere EGFR-TKI; hvis du har spørsmål, ta kontakt med hovedetterforskeren). En definert undergruppe av pasienter i ekspansjonskohorten vil ha human epidermal vekstfaktorreseptor (HER2) avvikende signalering som antatt resistens mot osimertinib med overekspresjon/amplifikasjon (eller mer sjelden HER2 Exon 20-innsettingsmutasjon) som bestemt av IHC (3+ IHC) eller FISH (HER2/CEP17 > 2.2 eller HER2 kopinummer > 6) eller NGS for HER2 mutasjon.
• Tilstrekkelig arkivvev fra en biopsi utført etter sykdomsprogresjon på tidligere osimertinib (eller siste EGFR-TKI for doseeskaleringskohort) eller vilje til å samtykke til en ny tumorbiopsi.
• Deltakerne må ha målbar sykdom i henhold til RECIST 1.1, ved positronemisjonstomografi/computertomografi (PET/CT) eller CT-avbildning innen 28 dager før registrering. CT fra en kombinert PET/CT kan kun brukes hvis den er av diagnostisk kvalitet.
• Menn og kvinner >=18 år på tidspunktet for samtykke.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-1.
• Forventet levealder over 3 måneder.
• Absolutt nøytrofiltall >= 1,5 x 10^9/L.
• Blodplater >= 100 x 10^9/L.
• Hemoglobin >= 9 g/dL.
• Serumalbumin >= 2,5 g/dL.
• Bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN).
• Alkalisk fosfatase (ALP), alaninaminotransferase (ALT) og aspartattransaminase (AST) =< 2,5 x ULN.
• Kalium innenfor institusjonelle normalgrenser.
• Magnesium innenfor institusjonelle normalgrenser.
• Koagulasjonsparametere for internasjonalt normalisert forhold (INR) < 1,5 og partiell tromboplastintid (PTT) < 30 sekunder.
• Kreatinin =< 1,5 x ULN eller beregnet kreatininclearance >= 50 ml/min (i henhold til Cockcroft-Gault-formelen).
• Hvis hjernemetastaser er tilstede, må de være stabile og asymptomatiske. Deltakere på kortikosteroider for hjernemetastaser er ekskludert.
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon 50 % eller mer på ekkokardiogram eller multigated innsamlingsskanning.
• Personer i fertil alder må teste negativt for graviditet =< 14 dager før de får første dose med studiemedisin basert på en serumgraviditetstest og godta å bruke 2 metoder for prevensjon eller avstå fra heteroseksuell aktivitet under studien og i 6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet(e), avhengig av hva som er lengst; eller være i ikke-fertil alder. Ikke-fertil alder er definert som (av andre enn medisinske årsaker) * >= 45 år og har ikke hatt mens på mer enn 2 år. * Amenoreisk i < 2 år uten hysterektomi og ooforektomi og en follikkelstimulerende hormonverdi i postmenopausal rekkevidde ved forundersøkelse (screening). *Post hysterektomi, ooforektomi eller tubal ligering. Dokumentert hysterektomi eller ooforektomi må bekreftes (av selve prosedyren eller bekreftet ved ultralyd). Tuballigering må bekreftes (av selve prosedyren), ellers må deltakeren være villig til å bruke 2 adekvate barrieremetoder gjennom hele studien, fra og med screeningbesøket til og med 6 måneder etter siste dose studieterapi.
• Evne til å svelge piller.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et informert samtykkeskjema.
• Evne til å overholde studiebesøksplanen og protokollkravene.
• Deltakere som tidligere tok osimertinib fikk fortsette før studien startet.

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med pneumonitt som krever steroider, inkludert stråleindusert lungebetennelse.
• Kjent eller mistenkt leptomeningeal sykdom som dokumentert av etterforskeren. Stabile asymptomatiske hjernemetastaser som ikke krever steroider er tillatt; stråling for hjernemetastaser er tillatt så lenge det er en to ukers utvaskingsperiode før start av studiebehandling.
• Har dårlig kontrollert (> 1/uke) generaliserte eller komplekse partielle anfall, eller manifest nevrologisk progresjon på grunn av hjernemetastaser til tross for sentralnervesystem (CNS)-rettet terapi.
• Deltakeren har en kjent allergi/historie med overfølsomhetsreaksjon mot noen av behandlingskomponentene (inkludert enhver ingrediens eller lignende ingrediens som brukes i produktformuleringene) eller rødt kjøtt.
• Anamnese med flåttbitt eller annen kontraindikasjon til en av de administrerte behandlingene.
• Anamnese med arteriell eller venøs tromboembolisme innen 3 måneder før studieregistrering. Deltakere med en historie med venøs tromboemboli utover 3 måneder før studieregistrering kan bli registrert hvis de blir riktig behandlet med lavmolekylært heparin eller direkte orale antikoagulantia.
• Historie eller bevis på gjeldende klinisk relevant koronararteriesykdom >= Grad III av Canadian Cardiovascular Society Angina Grading Scale eller ukontrollert kongestiv hjertesvikt av gjeldende > Klasse III som definert av New York Heart Association.
• Deltakeren har opplevd hjerteinfarkt innen 6 måneder før studieopptaket.
• Deltakeren har en historie med klinisk signifikant ventrikulær arytmi, hjertestans eller torsades de pointes.
• Deltakeren har høy risiko for ukontrollert arytmi eller ukontrollert hjertesvikt.
• Deltakeren har ukontrollert eller dårlig kontrollert hypertensjon (>180 mmHg systolisk eller > 130 mmHg diastolisk.
• Bruk av en sterk cytokrom P450 CYP2C8-hemmer innen 5 halveringstider av inhibitoren eller bruk av en sterk CYP3A4- eller CYP2C8-induktor innen 5 dager før første dose av studiebehandlingen.
• Deltakeren er gravid eller ammer eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av forsøket, fra og med screeningbesøket til 6 måneder etter siste dose av prøvebehandlingen.
• Deltakeren har en pågående eller aktiv klinisk signifikant infeksjon, inkludert kjent aktiv tuberkulose eller kjent pågående eller aktiv infeksjon med humant immunsviktvirus.
• Nylig (innen 30 dager før påmelding) eller samtidig gulfebervaksinasjon.
• Enhver tilstand som forbyr forståelse eller gjengivelse av informert samtykke.
• Enhver tilstand som etter etterforskerens mening vil forstyrre deltakerens sikkerhet eller etterlevelse under rettssaken.
• Stråling innen 14 dager før påbegynt studiemedisin.
• Tidligere EGFR monoklonalt antistoffbehandling (dvs. necitumumab eller cetuximab) eller HER2-rettet behandling (dvs. trastuzumab deruxtecan) kun for doseutvidelse.
• Enhver systemisk terapi innen 3 uker etter registrering med unntak av EGFR-TKI. * Platinabasert kjemoterapi eller andre linjer med intervenerende systemisk terapi etter progresjon på osimertinib eller EGFR TKI er tillatt, men må fullføres senest 3 uker før studieregistrering.
• Tidligere EGFR-TKI (hvis ikke osimertinib) må seponeres minst 7 dager før start av studiebehandling.