Klinická studie k vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti CAR-T při léčbě mnohočetného myelomu

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti nebo jejich opatrovníci rozumí a dobrovolně podepisují formulář informovaného souhlasu a očekává se, že dokončí následné vyšetření a léčbu studijních postupů;
2. Věk 18-75 let, muž nebo žena;
3. Podle diagnostických kritérií IMWG diagnostikován mnohočetný myelom;
4. Pacienti s dokumentovaným onemocněním mnohočetného myelomu jako relabující refrakterní nebo primárně refrakterní, definovaní jako: a) recidivující refrakterní: žádná odpověď na záchrannou terapii (žádná odpověď definovaná jako nedosažení minimální odpovědi [MR] nebo progrese onemocnění na léčbu) nebo progrese onemocnění v rámci 60 dnů od poslední léčby nebo progrese onemocnění u pacientů, kteří dosáhli MR nebo vyšší remise; b) primárně refrakterní: nikdy nedosáhli MR nebo vyšší odpovědi na žádnou léčbu, včetně nikdy nedosáhli MR nebo vyšší remise, ale změny M proteinu nejsou velké, pacienti bez průkazu klinické progrese a pacienti, kteří mají primárně refrakterní, progredovali a splnili definici progrese.
5. přítomnost měřitelného onemocnění při screeningu, jak je stanoveno kterýmkoli z následujících kritérií: hladina monoklonálního paraproteinu (M-proteinu) v séru ≥ 1,0 g/dl nebo hladina M-proteinu v moči ≥ 200 mg/24 hodin; nebo diagnóza mnohočetného myelomu s lehkým řetězcem bez měřitelného onemocnění v séru nebo moči: sérový imunoglobulinový volný lehký řetězec ≥ 10 mg/dl a abnormální poměr sérového imunoglobulinu k/y volného lehkého řetězce; extramedulární měřitelné onemocnění; přítomnost nádorových buněk v kostní dřeni, jak byla zjištěna;
6. pacient se zotavil z toxicity předchozí léčby, tj. stupeň toxicity CTCAE < 2 (pokud abnormalita nesouvisí s nádorem nebo pokud zkoušející neposoudí jako stabilní, má malý vliv na bezpečnost nebo účinnost);
7. skóre stavu výkonnosti podle ECOG 0 až 2 a očekávané přežití delší než 3 měsíce;
8. Vhodná funkce orgánů:

alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3násobek horní hranice normálu (ULN); aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3násobek ULN; celkový bilirubin ≤ 1,5 násobek ULN; Sérový kreatinin ≤ 1,5krát ULN nebo clearance kreatininu ≥ 30 ml/min (vypočteno podle Cockcroft-Gaultova vzorce); Intraventrikulární saturace kyslíkem ≥ 92 %; Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 45 %, žádný perikardiální výpotek potvrzený echokardiografií, žádný klinicky významný elektrokardiografický nález; žádný klinicky významný pleurální výpotek; 9. lze zřídit žilní přístup k odběru, žádné kontraindikace pro odběr leukocytů.

Kritéria vyloučení:

1. Diagnóza nebo léčba jiné invazivní malignity jiné než mnohočetný myelom během 3 let, s následujícími výjimkami: malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 3 roky před zařazením; nebo adekvátně léčenou nemelanomovou rakovinu kůže bez známek onemocnění;
2. předchozí protinádorová terapie (před odběrem krve na přípravu CAR-T) takto: cílená terapie, epigenetická terapie nebo hodnocená látka do 14 dnů nebo alespoň 5 poločasů (podle toho, co je kratší), nebo invazivní výzkumné zdravotnické prostředky; terapie monoklonálními protilátkami do 21 dnů; terapie inhibitorem proteazomu během 14 dnů; imunomodulační terapie do 7 dnů; a radioterapie do 14 dnů (s výjimkou rezervy kostní dřeně s ≤ 5% pokrytím pole);
3. Jakákoli transplantace hematopoetických kmenových buněk během 2 měsíců před screeningem;
4. Anamnéza onemocnění centrálního nervového systému;
5. známé aktivní postižení centrálního nervového systému (CNS) nebo klinické známky postižení mozkových blan u mnohočetného myelomu;
6. Waldenströmova makroglobulinémie, POEMS syndrom (polyneuropatie, organomegalie, endokrinopatie, monoklonální proteinopatie a kožní změny) nebo primární AL amyloidóza při screeningu;
7. Pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo pozitivní protilátka proti hepatitidě B (HBcAb) a pozitivní kvantitativní detekce HBV DNA v periferní krvi; pozitivní protilátky proti viru hepatitidy C (HCV); pozitivní na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV); pozitivní detekce DNA cytomegaloviru (CMV); pozitivní detekce syfilis; Detekce DNA viru Epstein-Barrové pozitivní;
8. Pacienti se závažnou alergií v anamnéze [závažná alergie v anamnéze je definována jako sekundární nebo vyšší alergická reakce, při výskytu alergických reakcí dochází k některému z následujících klinických projevů: obstrukce dýchacích cest (rýma, kašel, sípání, dušnost), tachykardie, hypotenze, arytmie, gastrointestinální příznaky (nauzea, zvracení), inkontinence, laryngeální edém, bronchospasmus, cyanóza, šok, dýchání, srdeční zástava] nebo známá alergie na kteroukoli z aktivních složek, pomocných látek nebo myších produktů a xenogenních proteinů obsažených v této studii ( včetně Qinglin režimu);
9. Pacienti se závažným onemocněním srdce, včetně, ale bez omezení na ně, těžké arytmie, nestabilní anginy pectoris, masivního infarktu myokardu, srdeční nedostatečnosti třídy III nebo IV podle New York Heart Association, infarktu myokardu ≤ 6 měsíců před screeningem nebo bypassu koronární artérie (CABG), a anamnéza nevysvětlitelné synkopy a nevazovagální nebo dehydratace způsobené, anamnéza těžké neischemické kardiomyopatie, refrakterní hypertenze (refrakterní hypertenze je definována jako: použití rozumných tolerovatelných adekvátních dávek ≥ 3 antihypertenziv (včetně diuretik) na základě zlepšení životního stylu po dobu > 1 měsíce, kdy krevní tlak stále není na standardní úrovni nebo užíváním ≥ 4 antihypertenziv lze krevní tlak účinně kontrolovat);
10. nestabilní systémová onemocnění posouzená zkoušejícím: včetně, aniž by byl výčet omezující, závažných onemocnění jater, ledvin nebo metabolických onemocnění vyžadujících léčbu léky;
11. Pacienti s akutní/chronickou reakcí štěpu proti hostiteli (GVHD) během 6 měsíců před screeningem nebo potřebují dostávat imunosupresiva na GVHD;
12. Pacienti s aktivním autoimunitním nebo zánětlivým onemocněním nervového systému (např. Guillain-Barreův syndrom (GBS), amyotrofická laterální skleróza (ALS)) a klinicky významným aktivním cerebrovaskulárním onemocněním (např. edém mozku, syndrom zadní reverzibilní encefalopatie (PRES));
13. Neoplastické mimořádné události (jako je komprese míchy, střevní obstrukce, leukostáza, syndrom rozpadu nádoru atd.) vyžadující naléhavou léčbu před screeningem nebo reinfuzí;
14. přítomnost nekontrolovatelných bakteriálních, plísňových, virových nebo jiných infekcí vyžadujících antibiotickou terapii;
15. Hematopoetické cytokiny, kterým byla podána transfuze nebo které mají vliv na hemogram pacientů, jako je erytropoetin (EPO), faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF) a faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF) během 2 týdnů odběru krve plánovaného pro přípravu CAR-T při screeningu a mají vliv na buněčnou přípravu podle posouzení zkoušejícího.
16. Přijímání hormonálních nebo imunosupresivních látek při screeningu do 2 týdnů od odběru krve plánovaného pro přípravu CAR-T a mající vliv na přípravu buněk podle posouzení zkoušejícího.

1) Kortikosteroidy: subjekty, které dostávají systémovou terapii steroidy do 2 týdnů po odběru krve naplánovaném na CAR-T při screeningu a vyžadují chronickou systémovou terapii steroidy během léčby podle posouzení zkoušejícího (kromě inhalačního nebo topického použití); a subjekty, které dostávají systémovou steroidní terapii během 72 hodin před reinfuzí buněk (s výjimkou inhalačního nebo topického použití); 2) Imunosupresiva: subjekty, které dostávají imunosupresiva během 2 týdnů po odběru krve naplánovaném na CAR-T při screeningu; 17. Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok (kromě diagnostického chirurgického zákroku a biopsie) během 4 týdnů před Qinglin nebo plánují podstoupit větší chirurgický zákrok během období studie, nebo jejichž chirurgické rány se před zařazením zcela nezhojily; 18. Pacienti, kteří dostali (oslabené) živé virové vakcíny během 4 týdnů před screeningem; 19. pacienti s těžkým duševním onemocněním; 20. Alkoholici nebo ti, kteří v minulosti užívali drogy; 21. Těhotné nebo kojící ženy a ženy, které plánují otěhotnět do 2 let po reinfuzi buněk nebo muži, jejichž partnerky plánují otěhotnět do 2 let po reinfuzi buněk; 22. pacienti, kteří mají kontraindikace k jakémukoli postupu studie nebo mají jiné zdravotní potíže, které je mohou vystavit nepřijatelnému riziku podle úsudku zkoušejícího a/nebo klinických kritérií.